[发明专利]萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗革兰阳性耐药菌活性的萘啶酮羧酸衍生物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物；具体地说，涉及7-(3-氨甲基-4-多取代苄氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基氟萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法。

背景技术

自1962年萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5：1063)问世以来，喹诺酮(包括萘啶酮)类药物已发展成为目前仅次于头孢菌素的一类广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物(中国医药工业杂志2010，41：456)。由于广泛使用及不合理用药，细菌对这类药物的耐药性迅速增加，特别是革兰阳性耐药菌，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)感染的不断出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一。人们迫切需要寻找到对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。

1995年，Sanchez等报道了7-位具有五、六元含氮杂环取代基的一系列(5-氨基-)8-烷氧基氟喹诺酮类化合物的合成与体外生物活性(J.Med.Chem.1995，38：4478)，其中代表物7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基氟喹诺酮显示广谱抗菌活性。

1995年，中国专利(CN：95107008.8)公开了具有以下通式[A]的氟喹诺酮化合物：

并对通式中的各位置取代基进行了广泛的定义。

其中，与本专利有相关性的R₂包括下式[B]基团和式[C]基团：

在式[B]基团中，X代表氢，2、3或4-氟、氰基、硝基、甲氧基和C_1-4烷基，或2，4-二氟。

但X不包括两个或三个相同或不同的取代基(除2，4-二氟外)。

通式[A]的优秀代表物是已经开发成功并被FDA批准在美国上市的吉米沙星(gemifloxacin)，它除了具有广谱活性外，其突出优点是对肺炎链球菌的活性优于已上市的其他喹诺酮类抗菌药，它的缺点是对临床上常见的金葡菌(包括日益增多的MRSA)活性不强，从而限制了它在临床上的应用范围。

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了7-位具有各种取代基的吡咯烷-1-基萘啶酮羧酸类化合物，并测定了它们的抗菌活性。最终发现，不同于以往文献报道的7-(3-氨甲基-4-多取代苄氧亚氨基吡咯烷-1-基)萘啶酮羧酸类化合物对革兰阳性菌具有意想不到的强抗菌活性，与已上市的喹诺酮类抗菌药物相比，其显著具有更加优越的抗革兰阳性耐药菌活性，尤其是对包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)MRSA在内的金葡菌、产ESBLsMRSE在内的表葡菌、产ESBLs肺炎链球菌以及粪肠球菌和屎肠球菌的活性是左氧氟沙星的16-2048倍，吉米沙星的4-128倍。

发明内容

本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的萘啶酮羧酸类化合物及其药用盐、水合物，

其中：

R₁代表H、OCH₃、Cl、NO₂；

R₂代表H、OCH₃、CH₃；

R₃代表H、OCH₃、OCHF₂、OCH₂C₆H₅、CH₃；

R₄代表H、OCH₃、Cl；

R₅代表H、OCH₃、NO₂、F、Br。

苄基中的苯环上同时连有上述基团(R₁、R₂、R₃、R₄、R₅)中的两个或叁个相同或不同的取代基(除2，4-二氟外)。

在本发明的通式(I)化合物的吡咯烷基部分中，与氨甲基相连的碳原子是不对称碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本发明包括所有这些异构体和混合物。