[发明专利]抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及由双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。

背景技术

聚合物水凝胶是由亲水性或双亲性聚合物形成的三维网状空间结构，其含水量高。化学交联的聚合物水凝胶可以保持其原有结构，不会溶解于水中；物理交联的聚合物水凝胶机械性能较低，可缓慢溶解于水中。水凝胶具有良好的生物相容性和水渗透性，与活体组织性质相近，类似于细胞外基质部分。通过改变水凝胶中聚合物的种类或水凝胶的组成，可以得到具有不同机械强度和不同功能的生物相容性水凝胶，近来广泛应用于药物释放和组织工程领域，如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶或蛋白质的包埋、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组织工程支架材料等(1：Qiu，Y.；Park，K.Adv Drug Del Rev，Vol.53，321-339(2001)；2：顾雪蓉，朱育平.凝胶化学，北京：化学工业出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝胶的研究尤为引人注目，这类水凝胶具有剪切变稀的性质，可通过注射在体内原位形成，避免外科手术过程中的高度创伤，减少病人痛苦，简化治疗过程。可注射水凝胶在作为药物或生物分子的可控释放材料时，能够增加患处的药物浓度并定点释放；在作为组织修复材料时，具有修复复杂形状的组织的形状自适应性。可以说，可注射水凝胶是未来生物医用材料发展的重要方向之一。

可注射水凝胶含有大量水，通常用于负载释放亲水性药物，如亲水性小分子药物、蛋白质、多肽和寡聚核苷酸等(Duncan，R.Nat Rev Drug Discov，Vol.2，347-360(2003))，疏水性抗肿瘤药物通常通过化学键合连接在聚合物水凝胶上，通过环境敏感化学键的断裂释放药物(Cho，Y.；Park，S.；Jeong，S.Y.；Yoo，H.S.Eur J Pharm&Biopharm，Vol.73，59-65(2009))。上述可注射水凝胶所释放的小分子药物缺乏靶向性，依然具有小分子药物固有的急毒性和代谢过快的缺陷。

在过去几十年中，双亲性嵌段共聚物水溶液胶束是研究最为广泛的负载和运输疏水性抗肿瘤药物的纳米载体之一。其优点包括增加疏水性药物的溶解度、增加药物的体内循环时间、增强药物的靶向能力、减少药物的毒副作用及增加药物生物利用度等(Kown，G.S.；Kataoka，K.Adv Drug Del Rev，Vol.16，295-309(1995))。含有聚乙二醇链段的和聚酯链段的双亲性嵌段共聚物胶束是最为典型的载药体系，聚己内酯、聚丙交酯、聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)均是美国食品和药物管理局(FDA)认可的可用于生物体内的可降解材料，因此广泛用于负载疏水性抗肿瘤药物。

泊洛沙姆(Poloxamer，商品名为普流尼克Pluronic)是一类已商品化的双亲性嵌段共聚物，结构为聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，根据其三个嵌段聚合度及比例不同，可为透明液体、乳白色膏体、白色固体等形态，市场上通常分为L系列、P系列、F系列等产品。泊洛沙姆具有生物相容性及双亲性，在水溶液中可形成胶束形貌，一大用途即为疏水性药物增溶剂，广泛用于疏水性药物的负载运输研究及应用。

α-环糊精是6个吡喃葡萄糖单元以α-1，4键合的环状分子，具有桶状空腔结构，它的空腔直径为高为外圆周直径为α-环糊精在室温下水中的溶解度为14.5g/mL，但它的桶状空腔内部具有疏水性，可以与尺寸和性质匹配的小分子或高分子形成包合物(童林荟.环糊精化学-基础与应用，北京：科学出版社(2001)，1)，比如，α-环糊精可穿入聚乙二醇分子链得到分子项圈类的超分子结构。聚乙二醇分子链的相邻2个重复单元可与1个α-环糊精发生包合(Harada，A.；Li，J.；Kamachi，M.Nature，Vol.356，325-327(1992))，当包合程度较大时，穿在聚乙二醇分子链上的α-环糊精整齐排列成管状，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区。将上述包合作用应用在水凝胶的制备中，可以得到物理交联的水凝胶(Li，J.；Loh，X.J.Adv Drug Del Rev，Vol.60，1000-1017(2008))，物理交联的水凝胶与化学交联的水凝胶相比，具有降解速度快，易于代谢，生物相容性好等优点。

本发明结合可注射水凝胶和双亲性嵌段共聚物水溶液胶束两类载药体系的优势，制备由双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶。该抗肿瘤可注射水凝胶具有可注射、可定点给药、可靶向给药、可缓释药物、可降解等特点。

发明内容