[发明专利]苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途。 

背景技术

过敏性疾病是一种常见的疾病，随着工业社会的发展和环境污染日趋严重，其发病率在全球呈上升趋势。根据世界卫生组织(WHO)的数据，目前全球有2.5亿人罹患过敏性疾病，且该病发病率迅猛上升。到2010年时，全球将有40％～50％的人患过敏症。WHO已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。 

过敏性疾病与体内的自身活性物质(Autacoids)有关。组胺(Histamine)是过敏反应的主要化学介质之一，其生理效应是致病的直接原因。组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。它是在组胺酸脱羧酶(Histidine decarboxylase)催化下，由组胺酸(Histidine)脱羧形成的。在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中，组胺的释放依赖于Ca²⁺和GTP的存在。 

组胺化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑，有互变异构体。组胺通过与组胺受体作用而产生生理效应。目前已知的组胺受体有H₁、H₂、H₃三个：激动H₁受体，可引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还可引起毛细血管舒张、管壁通透性增加、腺体分泌增多、水肿和痒感等效应，参与免疫应答和变态反应的发生。其临床表现为过敏性鼻炎，麻疹，哮喘，支气管狭窄和对过敏原及化学品引起的局部和全身反应，即过敏反应。组胺作用于H₂受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。组胺H₃受体已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用不明确。 

抗过敏药物依其作用环节的不同可分为组胺酸脱羧酶抑制剂，阻断组胺释放的抗组胺药，抑制其他过敏介质释放的抑制剂和组胺H₁受体拮抗剂。目前临床应用的H₁受体拮抗剂品种较多，可分为经典和非经典的两大类。经典的H₁受体拮抗剂易透过血脑屏障与相关受体发生亲和性，引起嗜睡、镇静等主要副作用。此外这类药物作用时间短，若加大剂量，会产生更 大的毒副作用。从1980年开始，发现了对中枢神经渗透较低，对中枢受体亲和力较低的药物。这些药物在化学结构上与经典的H₁受体拮抗剂不同，且其嗜睡副作用明显降低。 

三环类氯雷他定(loratadine，1)属于非镇静性H₁受体拮抗剂，对外周H₁受体有较高的选择性，从而避免了中枢副作用。地洛他定(desloratadine，2)是氯雷他定的体内活性代谢物。地洛他定也是高选择性的H₁受体拮抗剂。地洛他定除了强烈抑制组胺和其它变态反应介质的释放外，还显示了强烈的抗炎作用。它在极低浓度时就抑制某些白介素的释放。在临床使用中，地洛他定表现为吸收迅速，半衰期长，有明显的抗气道阻塞作用，无中枢镇静麻醉作用等优点。 

文献报道，将三环母核地洛他定与吡啶二甲基连接得到化合物卢帕他定(rupatadine，3)不仅对组胺H₁受体有强烈的拮抗作用，而且对炎症介质(PAF)的释放也有强的抑制作用，是一种新型的双重抑制剂。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶衍生物。 

本发明的目的还在于提供一种新型抗过敏及抗炎药物的制备方法。 

本发明的另一目的在于提供一种含有抗过敏及抗炎药物的的药物制剂。 

本发明还包括这些化合物抗过敏及抗炎作用的临床用途。 

详细发明内容如下： 

本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐： 

R代表氢，卤素，C1～C8的直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基 

上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。