[发明专利]一种固相纳米胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种固相纳米胶束的制备方法及其作为水难溶性药物载体的应用。

背景技术

随着组合化学、高通量筛选等技术在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的候选药物被设计、合成或发现，其中40％以上的候选药物属水难溶性药物，难以运用常规的制剂技术制备成型，因此往往在产品研发的初期就被抛弃。采用制剂技术提高难溶性药物的水溶性，提高其生物利用度，无论对于新药开发，还是改善现有制剂疗效，均是迫切需要解决的问题，具有重要的科学和社会经济价值。

近年来，研究者们采取了各种方法提高难溶性药物的溶解度，如将药物制成盐或前体药物，减小粒径，使用潜溶剂，制备固体分散体、环糊精包合物等，已取得了一定的成效，但仍未从根本上解决难溶性药物口服生物利用度低的问题。微粒给药系统特别是纳米药物载体如脂质体、自乳化或自微乳化体系、胶束和聚合物纳米粒的应用为难溶性药物的递送提供了新的技术平台。然而这些载体仍存在一些问题。脂质体、自乳化或自微乳化体系和胶束均属液相胶体分散系，内聚力低，胶体与胶体、胶体与溶液之间存在相对快速的物质交换，在稀释、长期储存和体内应用后易发生药物泄露、结晶析出等问题，体内应用个体差异大，食物影响大，生物利用度不可预测。EP0645145使用Cremophor EL增溶紫杉醇，然而制剂的稳定性差，长期储存药物易从胶束中析出。解决该类载体的药物泄漏问题、提高其抗稀释效应已成为制备难溶性药物纳米制剂亟待解决的关键问题。采用高分子聚合物制备纳米粒包载难溶性药物，可望克服药物泄露问题，但由于高分子聚合物纳米粒疏水段分子量大(通常为几万)，成形后内核固化，具有很强的内聚力，扩散自由体积(free volume of diffusion)十分有限，水难以扩散进入，而药物也难以从载体中溶出，体内应用往往未溶出起效即随载体被排泄，效果也不理想。因此，如何在液相胶体分散系(脂质传递系统、自乳化或自微乳化体系和胶束)和固相纳米载药系统(高分子聚合物纳米粒)之间取得平衡，制备得到稳定的、药物不易泄露却又有合适的释放特性的递药载体已成为难溶性药物成功递送的关键。

药物泄漏或溶出太慢归根结底就是一个药物在载体中的扩散速率问题，调整药物在载体中扩散速率就成为解决难溶性药物递送问题的一个关键。假设药物被包载于球形的微米载药系统(扩散控制性)中，药物从载体中溶出的扩散速率可表示为：

G(R)≡∂C∂r|r=R,]]>dQdt=-DAG(a)]]>

G(R)表示浓度梯度，G(a)表示半径为a处的浓度梯度，A表示扩散表面积，D为扩散系数，为扩散速率。对于形状、大小相似的微米载药系统，药物在载体中扩散速率差异主要取决于扩散系数(D)。已知物质在固相中的扩散系数比液相中低约3～4个数量级。由此药物从固相载体中扩散出的速率显著低于从液相载体中扩散出的速率。另根据Stokes-Einstein方程，药物在聚合物骨架中的扩散速率与黏度(η)成反比，即与聚合物的分子量成负相关。因此，通过选择合适的纳米药物载体的相态、调整载体材料的分子量，可望获得较理想的体内释药行为，为难溶性药物的递送提供新的制剂平台。

发明内容

本发明的目的在于提供由Krafft点不低于体温(即37℃)的小分子表面活性剂构成的新型纳米制剂。在Krafft点温度以上表面活性剂水溶性大，包载药物形成胶束，而在室温或体温条件下，水溶性降低，胶束转而以固相纳米粒子形式存在，命名为“固相纳米胶束”(Solid Micelle，SM)。