[发明专利]沙坦联苯及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种抗高血压药关键中间体沙坦联苯及其衍生物的合成方法。

背景技术

沙坦联苯是一种重要的医药中间体，广泛应用于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATII）沙坦类药物的合成。目前市场上以沙坦联苯为中间体的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂主要有厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、普拉沙坦、替米沙坦等药物品种。因其具备降压稳定、副作用轻、与其他药物联合应用性好等特点，在未来10-20年中将有巨大市场潜力。

目前，市场上普遍采用的生产联苯类药物中间体的偶联反应是1993年欧洲专利566 468描述的以及1998年吴晓明等报道的格氏偶联方法。该方法原料制备困难,稳定性差, 收率不高；另1993年欧洲专利470 794描述的有机锡烷与卤代烃的偶联方法, 显然有机锡烷毒性太大, 难以实现工业化生产；1992年欧洲专利470 795以及1993年的WO 310 106等专利描述的虽是以硼烷进行的Suzuki偶联, 但使用的催化剂是价格昂贵的有机金属钯催化剂, 催化剂难以回收, 从而限制了工业生产的应用

利用Suzuki偶联反应生产联苯类药物中间体是较为理想的方法，该反应条件温和，官能团兼容性好，受空间位阻小，收率高，选择性好。该反应所利用的原料芳基硼酸具有经济易得，对热和湿稳定，毒性小的优点，反应可在含水溶剂中进行。负载型非均相催化剂，可通过简单过滤加以回收重复套用，不需要配体、对氧气稳定，催化活性高，极大地降低了生产成本，简化了生产操作，有利于工业化应用, 成为医药工业研究的热点。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足从而提供一种操作简单、收率高、纯度高的沙坦联苯及其衍生物的合成方法。

本发明提供的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，是以式（Ⅱ）所示邻位卤代苯腈或其衍生物与式(Ⅲ）所示对甲基苯硼酸或其衍生物在D296阴离子交换树脂负载的纳米钯(D296Pd)催化剂的催化下，在碱性条件下，于溶剂中25℃-120℃反应1～24小时，得到产物；产物经分离、纯化，即得到所述沙坦联苯及其衍生物（见式(I)所示），收率>87%。其反应方程式为：

（Ⅱ）                              (Ⅲ）                                             （I）

式中R₁选自氢，苯环上任何位置取代C₁~C₆烷基，C₃~C₆环烷基，C₂~C₆烯基，芳基或取代芳基，卤素。R₂选自氢，苯环上任何位置取代C₁~C₆烷基，C₃~C₆环烷基，C₂~C₆烯基，芳基或取代芳基，卤素。R₃选自甲基,甲酰基,甲醛基,甲羧基,羟甲基,氯甲基, 溴甲基,碘甲基。 X为F、Cl、Br或I。

本发明中，所述反应用的溶剂为水，或者以下一种有机溶剂或两种以上有机溶剂任意比例混合，或者以下一种有机溶剂或两种以上任意比例的混合溶剂再与水以任意比例混合：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、二甲苯。所述溶剂的总质量用量最佳为邻氯苯腈及其衍生物质量的20～50倍。

本发明中，邻位卤代苯腈或其衍生物：对甲基苯硼酸或其衍生物：碱：D296阴离子交换树脂负载的纳米钯催化剂的物质的量比为1: 1～2 :1～4：0.0001～0.1，优选物质的量比为1: 1～1.2 :1～2：0.05～0.1。

本发明中，所述的D296阴离子交换树脂负载的纳米钯催化剂是以商品化的具有－NMe₃Cl，－NMe₂功能基的强碱性阴离子交换树脂作为催化剂钯的载体，粒度为50～180目。先将阴离子交换树脂在甲醇中溶胀，再将钯金属络合离子PdCl₄^2－交换于离子交换树脂上，加入还原剂（如NaBH₄还原剂），制得金属纳米钯颗粒。分散钯颗粒直径<100nm。其结构如A所示，该催化剂具有很好的催化效果，反应条件温和，操作简便，催化剂可定量回收。 

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