[发明专利]盐酸利莫那班的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种大麻素受体拈抗剂盐酸利莫那班的制备方法。

背景技术

盐酸利莫那班(Rimonabant Hydrochloride)是一种大麻素受体-1(CB1)拈抗剂，通过阻断脑组织中的大麻素受体来降低人的食欲和烟瘾，可用于肥胖、烟瘾、高血压、血脂异常和2-型糖尿病和代谢综合症的治疗，同时可以降低胆固醇，具有预防肥胖人群患上心脏病和糖尿病的功效，已于2006年在多个国家上市。因此，开发具有工业化潜力的盐酸利莫那班的合成工艺具有广阔的市场前景。鉴于其具有明显的经济效益和社会价值，人们研究开发了若干不同的合成方法，但均存在成本较高，操作繁琐或产率较低等缺点，限制了该产品的工业化大生产。

文献报道的盐酸利莫那班的合成主要有九种方法：

方法1(Medicinal Chemistry Research，1995，5(1)，54-62)：4-氯苯丙酮经α溴代后与乙酰乙酸乙酯在强碱条件下反应，经柱纯化后与2，4-二氯苯胺重氮盐(由2，4-二氯苯胺在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得)环合后得酯基化合物(1)，经酯水解得羧酸化合物(2)，再与N-氨基哌啶成酰胺并成盐得盐酸利莫那班。但该方法需要进行色谱纯化，且总产率仅12.1％，不适合中试放大。

方法2(EP0656354)：于超低温且无氧条件下，4-氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)作用后与草酸二乙酯反应，再与2，4-二氯苯肼反应成腙、环合得1、经酯水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成盐得盐酸利莫那班。该方法对操作的条件要求苛刻(无水，无氧，低温)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基锂价格昂贵，总产率25.5％，不适合工业化生产。

方法3(EP0656354)：4-氯苯丙酮与三甲基氯硅烷生成烯醇硅醚化合物，与草酸单酰氯单乙酯反应后，成腙，环合，酯水解、酰胺化后成盐得盐酸利莫那班。该法第一步的原料4-氯苯丙酮不能完全反应且在后面的几步中均难以除去，导致前四步中间体均为油状物，直到合成羧酸化合物2一步才能得到固体并进行纯化，给生产过程中的中间体质量控制带来较大困难，总收率为32.7％。

方法4(WO2005115989)：该方法提供了一种制备利莫那班中间体1的新路线，以2-氧代-3-甲基丁二酸二乙酯为起始原料，与2，4-二氯苯肼缩合得吡唑酮化合物，再与三氟甲基磺酸酐反应进行烯醇化后，在Pd(PPh₃)₄存在下与4-氯苯硼酸反应得酯1，1为合成利莫那班的关键中间体。该法采用先环合，再引入侧链的方法合成目标物，但接入4-氯苯基的过程需要使用昂贵的Pd(PPh₃)₄，大大增加了合成成本，且产率一般，三步总收率54.1％，不适合工业化生产。

方法5(Tetrahedron Letters，2008，49，2789-2791)：将4-[1-(4-氯苯基)丙基-1-烯基]吗啡啉(由4-氯苯丙酮与吗啡啉加成制备得到)和Shiff碱化合物(由2，4-二氯苯胺经重氮化后与氯代乙酰乙酸乙酯反应得到)在碱性条件下环合得1，LiOH条件下酯水解得羧酸化合物2，2与草酰氯反应成酰氯后与N-氨基哌啶成酰胺，继而成盐得盐酸利莫那班。但该法合成操作繁琐且产率较低，尤其环合成化合物1一步的产率仅22％，总产率不足10％，不适合放大生产。

方法6(US20080119653)：将合成所得的羧酸化合物2制备成酰氯再与水合肼反应得酰肼化合物，酰肼与1，5-二溴戊烷反应后成盐得盐酸利莫那班。该方法提出了一种避开使用N-氨基哌啶的方法，但环合成哌啶一步需进行色谱纯化，比直接与N-氨基哌啶反应成酰胺的操作繁琐，因此没有放大生产的价值。

方法7(WO2007121466)：4-氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂成盐后与草酸二乙酯反应得4-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯，与N-氨基哌啶成酰胺后再与2，4-二氯苯肼环合，最后成盐得利莫那班。该法路线较短，但产率极低(小于1％)，没有工业化潜力。

方法8(EP1947090)：将合成得到的酯基化合物1与肼水反应得到酰肼，继而在苯并三氮唑存在下与戊二醛环合成哌啶衍生物，最后经硼氢化钠还原得利莫那班。该路线虽然提供了一条不直接使用N-氨基哌啶的方法，但该方法在原料成本、操作条件及总产率(三步产率25.0％)等方面没有改善，因此工业化价值较低。