[发明专利]定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法

权利要求书

1.一种制备聚乙二醇化Exendin类似物的方法，该方法包括如下的步骤：

(1)合成Exendin类似物的多肽原料，该多肽原料的部分位点的Lys残基上带有Dde保护基，其中，Dde为N-α-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)；

(2)将上述的多肽原料与聚乙二醇化试剂在偏碱性的有机溶剂中反应，使得该多肽原料中不带有Dde保护基的Lys残基上连接有聚乙二醇基团；

(3)脱除步骤(2)所得产物上的保护基，并分离纯化，得到聚乙二醇化Exendin类似物。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述的多肽原料中只有一个位点的Lys残基上不带有Dde保护基。

3.如权利要求1所述的方法，其中，所述的多肽原料的N端带有Dde保护基或Fmoc保护基，Fmoc为9-芴基甲氧羰基。

4.如权利要求1所述的方法，其中，所述的多肽原料具有如下的结构：

(X)His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y₁-Gln-Z-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Y₂-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Y₃-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y₄，其中，X是Fmoc或Dde；Z为Leu或Ile；Y₁-Y₄为Lys或(Dde)Lys，而且Y₁-Y₄中至少一个为Lys。

5.如权利要求4所述的方法，其中，在Y₁-Y₄中，只有Y₂-Y₄中的一个为Lys，其余均为(Dde)Lys。

6.如权利要求5所述的方法，其中，Y₂为Lys，Y₁、Y₃和Y₄为(Dde)Lys。

7.一种按权利要求1-6之一所述方法制备的聚乙二醇化Exedin类似物。

8.一种聚乙二醇化Exedin类似物，其中，该Exedin类似物具有如下的序列结构：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Z-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys，

其中，Z是Leu、或Ile，并且上述结构中有一个Lys残基上的氨基连接有聚乙二醇基团。

9.如权利要求8所述的聚乙二醇化Exedin类似物，其中，在所述的序列结构中的Lys²⁰残基或Lys²⁷残基上连接有聚乙二醇基团。

10.如权利要求7-9之一所述的聚乙二醇化Exedin类似物在制备治疗糖尿病药物方面的用途。