[发明专利]噻嗪酰胺衍生物及其在制备神经退行性疾病防治药物的用途

说明书

发明领域

本发明涉及式I化合物，其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。此化合物的制备方法，含有此化合物的药物组合物及其用于制备神经退行性疾病防治药物的用途。

其中R1为氢，或1-4个碳原子的直链或支链烷烃，R2为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，或被苯环取代的1-4个碳原子的直链或支链烷烃。

背景技术

神经退行性疾病是一类由神经系统进行性病变所引起的疾病，包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，帕金森氏病(Parkinson’s disease)，亨廷顿氏病(Huntington’s disease)及肌萎缩性侧索硬化症(ALS)缺血性或出血性脑卒中等，由于这类疾病的发生原因复杂，致病机制不很明确，目前尚没有找到有效的治疗药物。

FKBPs蛋白由于其与免疫抑制剂FK506结合而命名，是FK506产生免疫抑制作用的重要介质，其生理功能仍未完全阐明。Steiner J.P.等人于1992年发现FKBPs(FKBP家族)在脑和外周的浓度远大于其在免疫组织中的浓度，这就让人猜想FKBPs与神经系统可能存在某种关系。Dawson等人的研究结果表明FK506能够阻断谷氨酸激活NMDA受体引起的神经兴奋性毒性，据推测这可能是抑制了Calcineurin后增加了一氧化氮合成酶(NOS)的磷酸化水平，抑制了NOS的催化活性，避免了神经元受到NO的损伤。另外研究发现与神经元的增长密切相关的蛋白——GAP43同时也是Calcineurin的底物，面神经和坐骨神经损伤的神经再生总伴有明显的GAP43的mRNA水平增加，而同时FKBPs的mRNA水平也相应提高。这些研究结果都表明FKBPs与神经生长可能存在一定的关系。最终促使人们从FKBPs的配体中找到了可促神经生长的有机小分子化合物，而FKBPs也因此被称为神经亲免素。

在这种思想的指导下，1994年，Lyons等人研究发现，免疫抑制剂FK506在体外有显著的促神经生长活性，开创了有机小分子神经生长促进剂研究的先河。虽然FKBPs家族配体促神经生长和保护的机理目前尚未完全弄清楚，但越来越多的研究表明FKBPs参与介导了这一过程。生物学上的评价表明，包括使用体外试验(鸡胚背根神经生长、PC12细胞分化以及神经细胞株氧化损伤等)和多种动物模型(大鼠外周围坐骨神经损伤模型、糖尿病鼠外周神经变性病模型、帕金森氏症动物模型、早老性痴呆症动物模型等)，一些基于FKBPs结构设计和合成的化合物具有显著的促神经生长和保护功能。这些化合物的典型代表是Guilford Pharmaceuticals Inc.的GPI1485，根据该公司将GPI1485作为治疗帕金森氏症及脑卒中的防治药已完成了II期临床研究，III期临床也正在进行之中，与此同时大量的高活性化合物也正不断涌现，使FKBPs成为神经退行性疾病防治药物的重要靶标。

中国发明专利ZL01142744.2(取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途)披露了一类全新结构的具有促神经再生的FKBP配体，其中化合物4是最优化合物。但研究发现其血脑屏障通过能力较差，且由于熔点较低，常温下呈油状，不适合用于制备神经退行性疾病防治药物的用途。

发明内容

本发明的目的是寻找新结构的血脑屏障通过能力更强、可固化结晶的FKBP配体，用来促进在各种神经病变状态下的神经生长和再生，包括与神经退变有关的神经疾病，以及由各种物理损伤(如机械损伤或冲击)或疾病(如糖尿病或自身免疫获得缺陷病)引起的神经病变，从而实现对神经退行性疾病如早老性痴呆，、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化、脑卒中的治疗。

本发明提供具有式I结构的噻嗪酰胺衍生物，其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。此化合物的制备方法，含有此化合物的药物组合物及其用于制备神经退行性疾病防治药物的用途。

其中R1为氢，或1-4个碳原子的直链或支链烷烃，R2为1-4个碳原子的直链或支链烷烃，或被苯环取代的1-4个碳原子的直链或支链烷烃。

根据本发明，本发明式(I)的化合物或其药用盐或水合物优选下面的化合物：

(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-D-亮氨酸

(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-D-亮氨酸乙酯

(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-D-亮氨酸丙酯