[发明专利]具有抗肿瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物

说明书

技术领域：

本发明属药学领域，具体涉及一种金(III)配合物及其抗肿瘤活性。

背景技术：

癌症(即恶性肿瘤)已成为当今世界上死亡率最高的常见多发病之一。据世界卫生组织(WHO)最新报告称，“全球癌症患者在上世纪最后30年里翻了一番，估计这一数字在2020年前将再翻一番，2030年前将增至上世纪最后30年的3倍”。因此，抗肿瘤药物的研究一直是人们关注的焦点。然而，现有抗肿瘤药物存在着毒副作用大、耐药性等缺点，因此，深入系统研究高效低毒且与现有抗肿瘤药物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。

顺铂已成为用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经和恶心呕吐等毒副反应；抗癌谱有限；有些癌种对顺铂耐受，有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性。这些缺点限制了顺铂的应用。顺铂的出现，鼓舞了许多化学工作者，先后合成了数千种铂的配合物进行抗肿瘤活性评价，已有约30余个配合物进入临床试验，但仅有卡铂和奥沙利铂获批准广泛地应用于临床。另有几个铂配合物在少数国家获批准上市。例如，奈达铂在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等；乐铂在德国获批准用于治疗食道癌等。

鉴于Au(III)与Pt(II)为等电子体，且配位时都采取平面四方构型，Au(III)配合物的细胞毒性已经成为金属药物研究领域的热点，有望开发成为治疗对顺铂耐药的抗肿瘤药物。许多Au(III)配合物表现出良好的体外抗肿瘤活性，但在近生理条件下不够稳定是一严重缺陷，这主要由于：Au(III)的还原电位比较高，易被还原；Au(III)化合物的水解反应动力学比Pt(II)快，在生理环境下易被快速水解。解决上述问题的关键在于选择合适的配体来稳定Au(III)中心，从而得到较为稳定的Au(III)配合物，主要有：有机多胺及氮杂大环、吡啶及咪唑衍生物、小肽及缩氨基酸衍生物类氮原子配位的Au(III)配合物，卤代苯以及乙烯衍生物为配体含C-Au键的Au(III)配合物，苯基吡啶、苄胺、和偶氮苯衍生物为配体的N，C混配Au(III)配合物，以及氧、硫、磷、硒、碲原子配位的Au(III)配合物。

本发明提供一类5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺及其衍生物为配体的N，S混配Au(III)配合物，部分配合物其体外抗肿瘤活性高于顺铂。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的金(III)配合物；

本发明目的之二是提供一类5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺及其衍生物为配体的N，S混配Au(III)配合物；

本发明目的之二是提供目的一所述金(III)配合物的制备方法。

本发明的具有抗肿瘤活性的金(III)配合物，结构式如下：

式中R₁、R₂独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基；R₃独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

优选的金(III)配合物R₁、R₂独立选自氢、卤素、烷氧基、硝基；R₃选自氢。

本发明特别优选的铂配合物化学式和化学名称是：

A：C₁₅H₁₂N₄AuCl₃S，氯化5-(2-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

B：C₁₅H₁₂N₄AuCl₃S，氯化5-(3-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

C：C₁₅H₁₂N₄AuCl₃S，氯化5-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

D：C₁₅H₁₂O₂N₅AuCl₂S，氯化5-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；