[发明专利]一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-甲烷磺酰氨基苯并呋喃(通常称作决奈达隆(Dronedarone)，是一种新的抗心律失常药物，由赛诺菲-安万特公司研究开发，2009年7月1日在美国批准上市(全球首次批准上市)，用于急性心房纤颤(AF)与心房扑动症(AFL)，2009年12月16日获欧盟EMEA批准。我国于2006年7月获准临床。

临床研究结果显示，决奈达隆同时具有I类，II类，IV类抗心律失常药物的某些作用，可抑制钠、钾、钙内流，还可拮抗α和β肾上腺素能受体。与胺碘酮不同的是，决奈达隆很少影响甲状腺受体，治疗房颤和房扑，维持窦性心律的疗效好，患者的耐受性也较好，这一点已被大规模临床试验证实。

目前我国临床常用的抗心律失常药物有许多潜在的毒副作用，如长期服用胺碘酮的病人中5-10％出现肺纤维化、心衰加重、甲状腺功能低下及肝毒性；伊布利特则口服生物利用度低，通常注射使用，也没有索他洛尔及普罗帕酮的毒性反应。决奈达隆是胺碘酮的衍生物，由于它不含碘，亲脂性较低，因此其保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。决奈达隆属于过去20年里心房颤动治疗领域的主要创新之一。研究表明，作为一种抗心律失常药物，决奈达隆适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者；有房颤或房扑病史并合并心血管危险因素的患者，无论当前为窦性心律或即将实施心脏复律，均能有效降低因心血管事件住院的风险。因此，其市场潜力巨大。

其结构式如式IV所示：

这种决奈达隆衍生物和其药物学上可接受的盐及其治疗应用在欧洲专利EP0471609中已被公开，已表明这种化合物在心血管领域，特别是作为抗心律失常药特别有益。

专利EP0471609也公开了一种制备3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法用氨基烷氧基苯甲酰基链连接到苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上。该方法以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，首先使在对位上包含用甲基保护的氧的苯甲酰基加到所讨论的苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上，脱保护使羟基官能团再生，最后引入所需要的氨基烷基链，其化学反应式为：

更具体地说，这种方法包括下序步骤：

a)按照Friedel-Crafts反应条件，在四氯化锡存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯反应，而后水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

b)所得到的化合物在2.25摩尔当量的氯化铝存在下脱去甲基，而后水解生成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

c)所得到的化合物在碳酸钾存在下与1-氯-3-(二丁基氨基)丙烷缩合；

d)所得到的化合物在Pt02催化下高压氢化还原硝基为氨基，之后与甲磺酰氯反应得到产物。

然而，这种方法存在一些缺点。这是因为工业规模实施这种方法，特别是由于使用四氯化锡，导致污染问题严重；另外，高压氢化时使用的催化剂为贵金属氧化物，价格昂贵；而且，因为2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃具有诱变性(mutagenic properties)，所以应避免使用它。

专利WO03040120报道了一条改进的合成方法，完全革除贵金属催化下对硝基的还原。它以对甲氧基苯胺为原料，用醋酐进行胺基保护后，与2-溴己酰氯发生Friedel-Crafts反应，再经脱保护、还原、脱羟基反应制得关键中间体2-丁基-5-氨基苯并呋喃，与甲磺酰氯反应后，再与另一中间体3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐在三氯化铝存在下进行Friedel-Crafts反应，制得目标产物。其反应式为：

这种方法相对比较合理，但也存在一定的缺陷，因为它在最后阶段使用的3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐在发生Friedel-Crafts反应时溶解性不佳，从而影响收率(该步反应收率仅65.9％)。

因此，研究使用较少的合成步骤、同时避免上述缺陷来制备得到决奈达隆的工业生产方法，无疑仍然是有意义的。

发明内容

本发明旨在提供一种有效、简便的制备2-丁基-3-(4-[3-卤代丙基氧基]苯甲酰基)-5-甲烷磺酰胺基苯并呋喃衍生物的方法，并将制备得到的该化合物作为制备决奈达隆的中间体。