[发明专利]一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿素衍生物及其药用盐的应用。

背景技术

白血病是血液系统的恶性肿瘤，是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，严重危害人类健康。其中，急性白血病是一类急速发展的疾病，其导致骨髓和血液中未成熟的血细胞大量积累，包括急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。

目前治疗白血病标准方法包括常规化疗、骨髓移植和放射治疗。但是，大多数病人的预后依旧很差。治疗后的严重副反应(如感染，出血，移植后的排斥反应等)或疾病的复发严重地影响了患者的生存率。因此寻找新型的高效的抗肿瘤药物以提高患者的完全缓解率和生存期，显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用，为白血病患者提供一种新型的治疗药物。

本发明的青蒿素衍生物为二蒿乙醚基胺，具有如下结构：

经发明人广泛而深入的研究，发现水溶性的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐(标记为SM1044)能够抑制白血病细胞增殖，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。表明本发明的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐能用于制备治疗白血病的药物，特别是用于制备治疗急性白血病的药物，更特别是用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物。

附图说明

图1为急性髓细胞性白血病M2b细胞株Kasumi-1细胞在SM1044处理下的生长抑制曲线图。

图2为流式细胞仪检测Kasumi-1细胞凋亡率曲线图。

图3A为SM1044诱导Kasumi-1细胞融合蛋白AML1-ETO降解试验的电泳图；图3B为SM1044诱导Kasumi-1细胞融合蛋白AML1-ETO在mRNA水平的变化的电泳图。

图4为流式细胞仪检测急性髓细胞性白血病Kasumi-1细胞DNA含量分布图。

图5为流式细胞仪检测Kasumi-1细胞线粒体跨膜电位结果图。

图6为SM1044抑制小鼠的Kasumi-1细胞移植瘤生长曲线图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。

实施例1青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐的制备

本实施例从已知化合物羟基蒿乙醚(参考文献：李英等，药学学报，1981，16：429-439)出发，先制成它的对甲苯磺酸酯，然后在溶剂二甲基甲酰胺中与氨水反应即得到二蒿乙醚基胺，反应路线为：

随后将制得的二蒿乙醚基胺再制成马来酸盐。

具体操作如下：

将羟基蒿乙醚的对甲苯磺酸酯(1.54g)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，再加氨水(0.5mL)搅拌加热至40-50℃，反应20h左右。TLC检测原料点基本消失后，将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯反复提取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析(硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/三乙胺的混合溶剂，梯度洗脱的浓度为1/19/1→1/10/1，v/v/v)。得到浅黄色油状产物0.4g，收率40％。油状产物用少许乙酸乙酯溶解后，慢慢滴入马来酸/乙酸乙酯溶液至弱酸性，即有固体析出，将此马来酸盐过滤，乙醇/石油醚重结晶，得白色晶体。熔点：140～142℃。¹HNMR(游离碱，300MHz，CDCl₃)δ：5.40(s，2H)，4.82(d，J＝3.3Hz，2H)，3.97(m，2H)，3.56(m，2H)，2.84(m，4H)，1.43(s，6H)，0.95(d，J＝6.0Hz，6H)，0.90(d，J＝7.2Hz，6H)。质谱分析(游离碱C₃₄H₅₅NO₁₀)：m/z 638(M+1)⁺。元素分析(马来酸盐，C₃₈H₅₉NO₁₄)：计算值为C60.53、H 7.89、N 1.86；实测值为C60.72、H 8.00、N 1.73。