[发明专利]3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与2-莰醇组合物的新应用

说明书

技术领域

本发明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与龙脑组合物在制备预防和/或治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。

背景技术

机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。各种原因造成的局部组织器官的缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤。在动物试验和临床观察中也发现，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，因而将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)。IRI将会是一个重大的临床问题，已引起世界各国学者的广泛关注和研究。

缺血再灌注损伤机制，目前虽未彻底明了，但日益深入，目前已认识到的有以下方面：自由基增多、钙超载、内皮细胞抗氧化系统损伤、内皮细胞合成与释放血管活性物质障碍、炎症介质释放、基因表达谱改变等。

羟自由基是氧自由基的一种形式，其活性很高，它通过攻击膜组分磷脂中的未饱和脂肪酸，引发一系列自由基链式反应，生成多种脂质过氧化物.致使生物膜的结构和功能改变。如未饱和脂肪酸减少，磷脂组成发生变化，膜流动性降低，通透性增加，膜上蛋白质或酶损伤失活以及脂质过氧化作用的有毒产物对细胞与亚细胞膜的毒性效应等，最终造成整个细胞结构与功能的损伤。心肌缺血再灌注时随着大量氧的涌人，致使氧自由基大量产生，与心肌细胞膜上的多价不饱和脂肪酸发生连锁反应，造成细胞膜的脂质过氧化，使膜电位不稳定，触发严重的心律失常。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，又称依达拉奉，其结构式为：

依达拉奉分子式为C₁₀H₁₀N₂O，分子量为174.19，CAS号为89-25-8。依达拉奉目前在临床上作为一种脑保护剂，清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制这发性神经元死亡。

中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片、艾片、冰片(合成龙脑)。天然冰片中主要含右旋龙脑，其右旋龙脑含量不少于96.0％。艾片中主要含左旋龙脑，其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85.0％。冰片(合成龙脑)中含龙脑不少于55.0％。

右旋龙脑又称为(+)-2-莰醇，左旋龙脑又称为(-)-2-莰醇。

H.Nakazawa等研究了依达拉奉在心肌缺血再灌注损伤的应用(Free Radical Research，1996，24(5)，361-367)。CN101524352公开了依达拉奉与冰片组合物以及所述组合物在治疗缺血性脑血管病中的应用，但该文献未公开依达拉奉与龙脑组合物在心血管疾病治疗中的应用。

本发明发现依达拉奉和龙脑的组合物可以更加有效的预防和治疗心肌缺血再灌注损伤，可以在较少的使用量达到良好的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种依达拉奉与龙脑药物组合物在制备预防和/或治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。优选地，将上述药物组合物用于制备预防和治疗心肌梗塞、冠心病、心绞痛、心脏血栓药物中的应用。所述依达拉奉与龙脑药物组合物配合使用时具有协同作用，可以提高使用效果。

本发明中依达拉奉与龙脑的质量比为20∶1～1∶4，优选为10∶1～1∶2，更优选的为8∶1～1∶1。进一步的优选质量比选自8∶1或7∶1或6∶1或17∶3或21∶4或5∶1或4∶1或19∶6或3∶1或18∶7或7∶3或17∶8或2∶1或13∶7或16∶9或3∶2或14∶11或11∶9或13∶12或1∶1；更加进一步的优选为选自8∶1或7∶1或6∶1或5∶1或4∶1或3∶1或2∶1或1∶1。更加进一步的优选为4∶1。

本发明中所述的龙脑可以选自天然冰片、艾片和合成龙脑。优选使用天然冰片。

本发明中所述的龙脑还可以使用经过纯化的2-莰醇，所述的2-莰醇的纯度不低于96.0％，优选地为不低于98.0％，更优选地为不低于99.0％。

本发明中所述的经过纯化的2-莰醇优选单一构型的(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。所述的(+)-2-莰醇的纯度不低于96.0％，优选地为不低于98.0％，更优选地为不低于99.0％。所述的(-)-2-莰醇的纯度不低于96.0％，优选地为不低于98.0％，更优选地为不低于99.0％。