[发明专利]抑制肿瘤生长及血管生成的寡聚核酸组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及抑制肿瘤生长及血管生成的的寡聚核酸组合物及其应用。

背景技术

微小核酸(miRNA)是一类非编码小核酸，在体内广泛表达，调节机体重要的生理与病理过程。微小核酸与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。近年来的研究发现，miRNA在肿瘤组织和与正常组织间的表达明显不同。miRNA既可以作为原癌基因促进肿瘤的发生发展，又能作为抑癌基因抑制肿瘤的发生发展，根据miRNA调节肿瘤发生发展的不同机理，将它们组成不同的配方或将它们与其它抗肿瘤的小干扰RNA(siRNA)组成不同的配方，将比单一的miRNA更能有效地治疗肿瘤性疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种寡聚核酸。

本发明提供的寡聚核酸是一种双链RNA，其中：所述双链RNA的第一条链的核苷酸序列如序列表中序列1所示；第二条链的核苷酸序列与所述第一条链的反向互补链具有63.6％以上的同源性。序列1从左至右方向为5’-3’。

上述第二条链的核苷酸序列可以如序列表中序列2或3所示。序列2和3从左至右方向为3’-5’。

上述寡聚核酸经过如1)或2)修饰得到的寡聚核酸：

1)对所述寡聚核酸的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二酯键的氧用硫取代；

2)对所述寡聚核酸的核糖的2’-OH的修饰，优选将所述2’-OH用甲氧基或氟取代或者对所述2’-OH进行脱氧修饰。

表达出上述的寡聚核酸的DNA也属于本发明的保护范围之内。

本发明的另一目的在于提供一种抑制肿瘤生长的药物组合物。

本发明提供的抑制肿瘤生长的药物组合物的活性成分是寡聚核酸组合物，可以是如下a)或b)或c)：

a)由VEGF-siRNA或其修饰体与上述的寡聚核酸组成；

b)由PTN-siRNA或其修饰体与上述的寡聚核酸组成；

c)由VEGF-siRNA或其修饰体、PTN-siRNA或其修饰体与上述的寡聚核酸组成；

所述VEGF-siRNA是双链核苷酸，所述VEGF-siRNA的第一条链的核苷酸序列如序列表中序列4所示，所述VEGF-siRNA的第二条链的核苷酸序列如序列表中序列5所示；序列4从左至右方向为5’-3’，序列5从左至右方向为3’-5’。

所述PTN-siRNA是双链核苷酸，所述PTN-siRNA的第一条链的核苷酸序列如序列表中序列6所示，所述PTN-siRNA的第二条链的核苷酸序列如序列表中序列7所示；序列6从左至右方向为5’-3’，序列7从左至右方向为3’-5’。

所述VEGF-siRNA的修饰体是经过如下1)或2)修饰得到的物质：

1)对所述VEGF-siRNA的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二酯键的氧用硫取代；

2)对所述VEGF-siRNA的核糖的2’-OH的修饰，优选将所述2’-OH用甲氧基或氟取代或者对所述2’-OH进行脱氧修饰；

所述PTN-siRNA的修饰体是经过如下1)或2)修饰得到的物质：

1)对所述PTN-siRNA的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二酯键的氧用硫取代；

2)对所述PTN-siRNA的核糖的2’-OH的修饰，优选将所述2’-OH用甲氧基或氟取代或者对所述2’-OH进行脱氧修饰。

其中，活性成分a)中，权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸与所述VEGF-siRNA或其修饰体的质量比是(0.5-2)∶(0.5-2)，优选是1∶1；

活性成分b)中，权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸与所述PTN-siRNA或其修饰体的质量比是(0.5-2)∶(0.5-2)，优选是1∶1；

活性成分c)中，权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸与所述VEGF-s iRNA或其修饰体、PTN-siRNA或其修饰体的质量比是(0.5-2)∶(0.5-2)∶(0.5-2)，优选是1∶1∶1。

上述药物组合物包含上述寡聚核酸分子中的至少一种以及至少一种药学上可接受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体”应当与本发明药物组合物中的双链RNA分子相容。在一个优选实施例中，所述“药学上可接受的载体”是指体内转染试剂，如聚乙烯亚胺(PEI)，jetPEI(线性聚乙烯亚胺)，脂质体，转铁蛋白，叶酸等。

上述的寡聚核酸在制备抑制肿瘤生长的试剂或在制备抑制肿瘤细胞周期蛋白D1表达的试剂中的应用也属于本发明的保护范围之内。

进一步讲，上述试剂可以是上述抑制肿瘤生长的药物组合物。