[发明专利]因子VIII-Fc嵌合多肽和杂交多肽及其使用方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明一般涉及凝血障碍的治疗领域。

背景领域

血友病A是由因子VIII(FVIII)基因的突变和/或缺失(导致FVIII活性的缺乏)引起的X连锁出血障碍(Peyvandi等人2006)。该疾病的特征在于创伤后自发性出血和过量流血。随着时间的过去，通常始于幼童时期的至肌肉和关节内的反复出血产生血友病性关节病和不可逆的关节损伤。该损伤是渐进的并且可导致严重受限的关节活动性、肌肉萎缩和慢性疼痛(Rodriguez-Merchan，E.G.，Semin.Thromb.Hemost.29:87-96(2003)(将其通过引用整体并入本文)。

A2结构域是因子VIII分子的促凝活性所必需的。研究显示猪因子VIII具有为人因子VIII 6倍的促凝活性(Lollar，P.和E.T.Parker，J.Biol.Chem.266:12481-12486(1991))以及人与猪因子VIII之间的促凝剂活性的差异似乎基于人与猪A2结构域的一个或多个残基之间的氨基酸序列的差异(Lollar，P.等人，J.Biol.Chem.267:23652-23657(1992))(将其通过引用整体并入本文)。

血友病A的治疗是通过靶向使FVIII活性恢复至1至5%的正常水平以防止自发性出血的替代疗法(Mannucci，P.M.等人，N.Engl.J.Med.344:1773-1779(2001)，将其通过引用整体并入本文)。存在可用于按需治疗出血事件或通过预防性治疗预防出血事件发生的血浆源性FVIII和重组FVIII产物。基于这类制品的半衰期，治疗方案需要频繁的静脉内施用。这样的频繁施用非常痛苦并且不方便。

由于血浆源性FVIII和重组FVIII的开发，死亡率的降低、关节损伤的预防以及生活质量的改善已取得重要成就。延长的出血保护作用代表血友病A患者的治疗中的另一个至关重要的成就。然而，迄今为止，还未开发出允许长期保护的产物。因此，仍然需要比目前疗法更可耐受且更有效的治疗因因子VIII缺乏而引起的血友病的改进的方法。

发明概述

本发明提供了施用因子VIII的方法；施用包含因子VIII的嵌合多肽和这类嵌合多肽的杂交体的方法；包含因子VIII的嵌合多肽和这类嵌合多肽的杂交体；编码这类嵌合多肽和杂交多肽的多核苷酸；包含这类多核苷酸的细胞；和使用这类细胞产生这类嵌合和杂交多肽的方法。

本发明提供了给有此需要的受试者施用因子VIII的方法，其包括以等量的不具有非-因子VIII部分例如无Fc部分的所述因子VIII(由所述因子VIII部分组成的部分)所需的给药间隔的至少约1.5倍的给药间隔给受试者施用治疗剂量的嵌合因子VIII多肽，例如嵌合因子VIII-Fc多肽。

给药间隔可以为等量的不具有非-因子VIII部分例如无Fc部分的所述因子VIII(由所述因子VIII部分组成的多肽)所需的给药间隔的至少约1.5至6倍、1.5至5倍、1.5至4倍、1.5至3倍或1.5至2倍。给药间隔可以为等量的不具有非-因子VIII部分例如无Fc部分的所述因子VIII(由所述因子VIII部分组成的多肽)所需的给药间隔的至少约1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6倍。给药间隔可以为每5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更长时间一次。

给药间隔可以为至少约1.5至5、1.5、2、3、4或5天或更长时间。

本发明还提供了给有此需要的受试者施用因子VIII的方法，其包括给受试者施用治疗剂量的嵌合因子VIII多肽例如嵌合因子VIII-Fc多肽，以获得为通过等量的不具有非-因子VIII部分例如无Fc部分的所述因子VIII(由所述因子VIII部分组成的多肽)获得的AUC的至少约1.25倍的血浆浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration versus time curve)(AUC)。

本发明还提供了给有此需要的受试者施用因子VIII的方法，其包括以约每5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更长时间一次的给药间隔给受试者施用治疗剂量的包含因子VIII和Fc的多肽。

可对需要预防性治疗或按需治疗的受试者实施本发明的方法。