[发明专利]N-单氟烷基莨菪烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种使用氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯合成N-单氟烷基莨菪烷的改进方法。本发明还提供使用该方法制备非放射性的莨菪烷中间体FP-CIT，及其后续转化为¹²³I-标记的放射性药物DaTSCAN^TM (¹²³I-氟潘)。本发明还提供了氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯在本发明的烷基化方法中的用途。

背景技术

DaTSCAN^TM (¹²³I-氟潘或¹²³I FP-CIT)由如下制备[Neumeyer等，J.Med.Chem., 37, 1558-1561 (1994)]:

所述三烷基锡非放射性前体SnFP-CT如下由正-β-CIT制备[Neumeyer et al, J. Med. Chem., 37, 1558-1561 (1994)]:

Chi等，[J. Org. Chem., 52, 658-664 (1987)]描述了一种将酰胺和胺类N-氟烷基化的方法。所描述的化学方法为非放射性的方法，但其设计为可经适当调整而用于合成相应的¹⁸F标记的类似物。螺哌隆用作酰胺N-烷基化的酰胺的例子，而苯基哌嗪用作胺N-烷基化的胺的例子。该路径使用如下步骤：

(i) 氟化碘置换三氟甲磺酸卤代烷基酯(即三氟甲基磺酸酯)，生成氟烷基卤化物;

(ii) 通过得自步骤(i)的氟烷基卤化物将酰胺/胺N-烷基化。

Chi等仅使用氟烷基溴化物进行胺的N-烷基化。

Shiue等[J. Lab. Comp. Radiopharm., 24, 55-64 (1987)]描述了如下的[¹⁸F]-氟烷基卤化物的合成方法：

制得的[¹⁸F]-氟烷基卤化物用来将螺哌隆、normetazocine和劳拉西泮N-烷基化。

Teng等[Nucl. Med. Biol., 17(8), 811-817 (1990)]描述了如下示出的SCH类似物的合成方法：

Teng中的化合物2a为非放射性的(¹⁹F)衍生物，其通过利用1-溴-3-氟丙烷将R = H的化合物N-烷基化而制备。Teng中的化合物2b为放射性的(¹⁸F)衍生物，其通过利用3-[¹⁸F]氟-1-碘-丙烷将该R = H的化合物N-烷基化而制备。

Lannoye等[J.Med.Chem., 33, 2430-2437 (1990)]制备了多巴胺D-受体拮抗物雷氯必利的N-氟烷基类似物。使用的烷基化试剂为1-溴-3-氟丙烷和1-溴-2-氟乙烷。Halldin等[Nucl. Med. Biol., 18(8), 871-881 (1991)]公开了N-氟烷基水杨酰胺的制备方法。所述N-氟烷基水杨酰胺如雷氯必利和依替必利，其具有N-(CH₂)_n^yF取代基，其中n为2或3，且y为18或19。该合成方法利用溴-氟代烷Br-(CH₂)_n^yF将仲胺取代基N-烷基化。

Swahn等[J. Lab. Comp. Radiopharm., 38, 675-685 (1996)]公开了分别使用1-溴-3-氟丙烷和1-溴-2-氟乙烷N-烷基化正-β-CIT合成FP-CIT和相应的N-(2-氟乙基)类似物(CIT-FE)的方法。

Lundkvist等[Nucl.Med.Biol., 24, 621-627 (1997)]通过使用¹⁸F-(CH₂)₃-Br对正-β-CIT进行N-烷基化制备¹²³I-氟潘的¹⁸F-标记类似物，其中所述¹⁸F放射标记位于N-氟丙基基团。