[发明专利]年龄相关黄斑变性中的遗传多态性

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请是依据37CFR 1.53(b)(1)提交的非临时申请，依据35USC 119(e)要求2009年10月21日提交的临时申请号61/253,758的优先权，通过提及而将其内容收入本文。

发明领域

一般而言，本发明涉及人疾病的治疗。更具体而言，本发明涉及湿性年龄相关黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)。

发明背景

AMD是老年人中严重的、不可逆的视力损失(vision loss)的一项主要原因。Bressler(2004)JAMA 291:1900-01。它以一大批临床和病理发现为特征，包括称为玻璃疣的浅黄色斑、视网膜色素上皮(RPE)的破坏、脉络膜新血管化(CNV)、和盘状黄斑变性。该疾病分类成两种形式：非渗出性（干性）和渗出性（湿性或新血管性）。最近，已经开发出几种用于治疗湿性AMD的疗法：使用维替泊芬(verteporfin)(Visudyne)的光动力学疗法；一种VEGF结合适体，即哌加他尼(pegaptanib)(Macugen)；和一种抗VEGF抗体片段，即雷尼珠单抗(ranibizumab)(Lucentis)。

在特定基因中的不同等位基因导致不同表型，包括疾病形成或进展和对治疗性药物的响应时，群体中发生遗传多态性。已经鉴定出与AMD形成或进展有关的多种多态性（例如，Despriet等(2007)Arch.Ophthalmol.125:1270-71;Seddon等(2007)JAMA 297:1793-99,2585;Boon等(2008)Am.J.Human Genet.82:516-23）。先前的工作已经显示了补体因子H(CFH)基因的氨基酸第402位的特定多态性与对针对AMD的用维替泊芬的PDT或核准标示外使用的贝伐单抗(bevacizumab)疗法的响应有关(Brantley等(2008)Eye 2月22日在线发表,第1页-第6页;Brantley等(2007)Ophthalmology114:2168-73)。可以使用与疾病形成有关的和/或预测特定疗法的效力或安全性的其它多态性的鉴定结果来为会最好地受益于它们的那些患者调整疗法。

发明概述

本发明部分基于预测AMD风险或用高亲和力抗VEGF抗体治疗会使AMD患者受益的可能性升高的遗传多肽性的鉴定。

在一方面，本发明提供了一种预测湿性AMD患者是否具有升高的受益于用高亲和力抗VEGF抗体治疗的可能性的方法，包括对自所述患者分离的样品筛选基质金属蛋白酶25基因(MMP25)等位基因中与rs1064875对应的基因组多态性，其中若对应的基因型包含AA或AG，则所述患者具有升高的受益于所述治疗的可能性。在一些实施方案中，基因型包含AA。在一些实施方案中，基因型包含AG。

在另一方面，本发明提供了一种预测湿性AMD患者是否具有升高的受益于用抗VEGF抗体治疗的可能性的方法，包括对自所述患者分离的样品筛选盘基菌蛋白(discoidin)域受体家族成员2基因(DDR2)等位基因中与rs10917583对应的基因组多态性，其中若对应的基因型包含AA或AC，则所述患者具有升高的受益于所述治疗的可能性。在一些实施方案中，基因型包含AA。在一些实施方案中，基因型包含AC。

在另一方面，本发明提供了一种预测湿性AMD患者是否具有升高的受益于用抗VEGF抗体治疗的可能性的方法，包括对自所述患者分离的样品筛选碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样(BATF)等位基因中与rs175714对应的基因组多态性，其中若对应的基因型包含AA或AG，则所述患者具有升高的受益于所述治疗的可能性。在一些实施方案中，基因型包含AA。在一些实施方案中，基因型包含AG。