[发明专利]新型四氢异喹啉化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有优异的酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶(Acyl-CoA：二酰基甘油酰基转移酶，以下也称为DGAT)抑制效果和优异的摄食抑制效果的具有特定化学结构的化合物或其药理学上可接受的盐。

背景技术

肥胖是由于与能量消耗相比、连续的过剩能量摄取所造成的中性脂肪(三酰基甘油或甘油三酯，下面也称作TG)在脂肪细胞中的积聚，导致比正常状况有显著更高体重的状态(非专利文件1)。肥胖会导致与生活习惯相关的疾病(例如，高脂血症，高甘油三酯血症，糖尿病，高血压和动脉硬化)，脑血管障碍，冠状动脉疾病，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风，胆石病等。具有这些疾病并发症的肥胖或以后导致此类并发症的肥胖被定义为肥胖症并被作为一种疾病来治疗。

此外，近年来，肥胖症已经表明是被称作代谢综合症的与生活习惯相关的疾病的主要原因之一(非专利文件2)。已经报道说在患有肥胖症的个体中，脂肪酸和因子如TNF-α被从积聚的内脏脂肪中释放，并且诱导骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的胰岛素抵抗且同时促进肝脏中中性脂肪的合成，导致高脂血症。此外，由胰岛素抵抗诱导的血清胰岛素浓度上升会经由肾脏Na离子的再吸收亢进和交感神经的活化而使外周血管阻力上升，引起高血压。由肥胖症引起的高脂血症，糖尿病和高血压也被认为会引发血管病如由动脉硬化引起的脑血管障碍或冠状动脉疾病，导致严重的、威胁生命的临床病症。

目前，已经根据各个国家的规定对于肥胖症实施药物治疗，并且中枢作用的食欲抑制剂如氯苯咪吲哚(非专利文件3)和西布曲明(非专利文件4)以及脂质吸收抑制剂如胰脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)被开为处方主要用于控制热量摄取的目的。这些药物虽然会实现一些治疗效果，但对治疗提供低满意度。中枢作用的食欲抑制剂具有副作用，如口干，便秘，胃不适感，并且有时幻听和幻视。奥利司他(非专利文件5)可引起胃肠道中的副作用，如腹泻，失禁，脂肪泄和肠胃胀气。因此，仍然需要开发具有较少副作用的更强效药物。在这种情况下，进行了积极的研究与开发，旨在开发新型抗肥胖药，其大多数是食欲抑制剂。

动物和植物将脂质作为不溶性TG来储存并且根据需要通过分解代谢TG来产生能量。取自食物中的TG通过胆汁酸和胰脂肪酶的作用在小肠内腔水解成游离脂肪酸和单酰基甘油。由游离脂肪酸、单酰基甘油和胆汁酸组成的胶束被吸收到小肠上皮细胞中，在其中利用酰基辅酶A合成酶(以下，称为ACS)、酰基辅酶A：单酰基甘油酰基转移酶和DGAT的作用而在内质网中再合成TG。TG与磷脂，胆固醇和载脂蛋白相结合并被以乳糜微粒的形式分泌到胃和肠内的淋巴管中。然后TG经由淋巴干分泌到血中并转移到外周以供使用。另一方面，利用ACS，甘油3-磷酸酯酰基转移酶，溶血磷脂酸酰基转移酶和DGAT的作用，TG也在脂肪组织中由甘油3-磷酸酯和游离脂肪酸而合成(非专利文件6)。过度摄取的TG因此积聚在脂肪组织中，导致肥胖症。

DGAT是发现于内质网中的胞内酶，其在TG合成路径中催化最重要的最终步骤的反应，即将酰基辅酶A的酰基转移到1,2-二酰甘油的3-位上的反应(非专利文件7-9)。据报道DGAT具有两种同功酶DGAT1(非专利文件10)和DGAT2(非专利文件11)。因为DGAT1和DGAT2分别在小肠和脂肪组织中和在肝脏和脂肪组织中高度表达，所以认为DGAT1主要参与脂肪从小肠中的吸收和脂肪在脂肪组织中的积聚，DGAT2主要参与肝脏中的TG合成或VLDL(极低密度脂蛋白)分泌以及脂肪在脂肪组织中的积聚。尽管DGAT1和DGAT2功能间的差异尚未完全阐明，但却暗示了DGAT与肥胖、脂质代谢、糖代谢等的关联性(非专利文件12)。DGAT是胃肠上皮细胞和脂肪组织中TG合成的关键酶。抑制DGAT的药物会抑制TG合成并因此抑制胃肠道中的脂肪吸收和脂肪组织中的脂肪积聚。因此，此类药物被期待可用作例如：肥胖、肥胖症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂沉积、胰岛素抵抗综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎，或由肥胖所引起的高脂血症、高甘油三酯血症、脂沉积、胰岛素抵抗综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、高血压、动脉硬化、脑血管障碍或冠状动脉疾病的治疗或预防剂(非专利文件13-17)。

食欲抑制剂直接或间接地调节食欲控制系统，并且其作用机理被宽泛地分为中枢性和外周性作用。中枢作用的食欲抑制剂通过其对含有摄食和饱腹中枢的下丘脑神经元系统的作用或对调节该下丘脑神经元系统的脑内单胺能神经元系统的作用来直接抑制食欲。另一方面，外周作用的食欲抑制剂通过其对检测和传输来自膳食的营养摄取或过剩能量的积聚方面的信息的机理所发生的作用来间接地抑制食欲。