[发明专利](R)和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺及它们受保护的衍生物的制备

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和合成有机物的领域。

背景技术

(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺已知对MEK酶具有抑制性质并具有治疗价值(参见美国公开专利申请US 2008/0058340 A1)。本发明描述的是它们的制备方法。

发明内容

本发明提供制备通式(I-a)化合物的方法：

所述方法包括：将5，6-二氟-N¹-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺与通式(II-a)化合物接触，其中

R¹为H或醇保护基；

R²为H或醇保护基；或

R¹和R²与它们连接的碳原子一起形成环状的1，2-二醇保护基。

在一些实施方案中，通式(I-a)化合物为(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺：

在某些实施方案中，通式(II-a)化合物为(R)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯：

本发明还提供制备通式(I-b)化合物的方法：

所述方法包括：将5，6-二氟-N¹-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺与通式(II-b)化合物接触，其中

R¹为H或醇保护基；

R²为H或醇保护基；或

R¹和R²与它们连接的碳原子一起形成环状的1，2-二醇保护基。

在某些实施方案中，通式(I-b)化合物为(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺：

在某些实施方案中，通式(II-b)化合物为(S)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯：

本发明还提供制备(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的方法，所述方法包括：将通式(I-a)化合物与酸、碱或亲核试剂接触；或者将通式(I-a)化合物暴露于UV光中：

其中

R¹为H或醇保护基；

R²为H或醇保护基；或

R¹和R²与它们连接的碳原子一起形成环状的1，2-二醇保护基。

在某些实施方案中，通式(I-a)化合物为(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺：

本发明还提供制备(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的方法，所述方法包括：将通式(I-b)化合物与酸、碱或亲核试剂接触；或者将通式(I-b)化合物暴露于UV光中：

其中

R¹为H或醇保护基；

R²为H或醇保护基；或

R¹和R²与它们连接的碳原子一起形成环状的1，2-二醇保护基。

在某些实施方案中，通式(I-b)化合物为(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)环丙烷-1-磺酰胺：