[发明专利]药物突释组合物

说明书

背景技术

由持续释放性亲水基质片中药物的突释是制药的前端领域。制药工业中使用各种方法来配制药物。除了活性成分外，制剂包括其他赋形剂例如控释剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、着色剂、涂层物质、表面活性剂和很多其他对最终固体剂型产品提供不同性质的原料。

此外，某些加工步骤是用于配制及精确配制和/或制备固体剂型产品。与制备固体剂型制剂相关的最常见加工步骤概括如下：

如果化合物例如活性药物成分(“API”)的流动性较差，当以干混物制剂导致含量一致性问题时，可以使用“湿法制粒”法。湿法制粒常用于改善粉末混合物的加工特性，包括改善流动性、含量一致性和得到更均匀的粒度。

湿法制粒用于改善流动性、可压性、生物利用度、同质性、静电性质和固体剂型的稳定性。通常需要制粒来改善粉末混合物的流动和片剂的机械特性。通常通过加入液体(粘合剂或溶剂溶液)来得到颗粒。较大量的制粒液会产生较窄的粒度范围以及较粗和较硬的颗粒，即细颗粒的比例降低。颗粒的粒度是通过制粒液的量和进料速率决定的。

如果化合物例如活性药物成分(“API”)的流动性较差，当以干混物制剂导致含量一致性问题时，可以使用湿法制粒法。湿法制粒常用于改善粉末混合物的加工特性，包括改善流动性、含量一致性和得到更均匀的粒度。在湿法制粒中使用水和加热会导致化学降解或物理形态转变。

颗粒加工中所面临的变数会导致重大的制片问题。所形成颗粒的性质会受到制粒溶液的粘度、制粒溶液的添加速率、所使用的搅拌器类型和混合时间、干式和湿式混合的方法和速率的影响。以上变数会改变所生成颗粒的密度和粒度，并会对填充重量和压片品质产生重大影响。干燥会导致不利的分离，因为可溶性API会转移到正干燥颗粒的表面。

“直接压片”定义为由API和适当的赋形剂的粉末混合物直接压制片剂的方法。不需要通过湿法或干法制粒步骤来预处理粉末混合物。它仅涉及混合和压片。这提供了快速制备的优点，因为它仅需要较少的单元操作，较少的机器和通常较短的加工时间，另外在某些情况下，提高了产品的稳定性。

在崩解后的直接压片的片剂情况下，各主要药物颗粒释放出来。而在通过压制颗粒制备的片剂的情况中，具有较大表面积的小药物颗粒会一起粘附到较大的聚结物中；由此减小了用于溶解的表面积。

尽管具有所有优点，制粒过程可以提供例如改善物质流动性行为和含量一致性，“滚压”为湿度、溶剂或热敏感化合物提供了比湿法制粒更独特的优点。

在滚压中，向两个反向旋转的滚筒中加入粉末，由于摩擦，反向旋转的滚筒会把粉末引入到滚筒之间并压制粉末。滚压表面上看似一种简单的方法，但是其基本机制是复杂的，因为它涉及很多物质性质和机械变量，包括例如物质流动性、抗滚筒表面的摩擦、可压性、压片能力、弹性、透气性、滚筒表面、滚筒大小、滚筒压力、滚筒间隙、滚筒速度、进料方法和条件。

在滚压法中一般有三种可控参数：滚筒压力、滚筒间隙和滚筒速度。由于粉末混合物固化成带状物(ribbons)是在滚压期间粉末间机械应激(垂直应力和剪切应力)的结果，可以通过检验与垂直(压片)应力和剪切应力的关系来研究所有的参数。

粘度是与固体剂型药物组合物有关的另一个特性，尽管通常认为粘度是表征液体流动性的特性。在制药领域中，固体剂型例如片剂和胶囊一旦口服并暴露于消化道包括口、咽喉、胃和肠中的液体时会变得与粘度相关。

控释剂常包含在药物制剂中作为赋形剂。这些持续释放剂，优选取代的纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)促使药物活性成分从该制剂中延迟释放，以使该制剂可以较不经常地施用于患者，例如每日一次。其优选以允许形成活性成分从其中逐渐释放的凝胶基质的量存在。此外，本文所关注的组合物可以包含其他的持续释放剂，优选与水接触即溶胀的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其他纤维素醚和酯例如甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、预凝胶淀粉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、微晶纤维素、葡聚糖或其混合物。

发明综述

本发明人已经发现，对包含药物活性剂和具有一定表观粘度的控释剂的制剂中的成分进行某些类型的加工，会对活性成分的溶出具有显著的作用。在医药科学中，控制活性成分的溶出速率对于期望的释放时间和活性成分的功能是很关键的。因此，本文所公开的发现和组合物为通过各成分的独特组合以及在组合物中使用特殊加工过的活性成分来控制活性成分的溶出提供了新的途径。

发明详述和实施例