[发明专利]二取代的酞嗪HEDGEHOG途径拮抗剂

说明书

本发明涉及Hedgehog途径拮抗剂，且更具体而言，涉及新型1，4-二取代的酞嗪类及其治疗性用途。Hedgehog(Hh)信号传导途径通过指导细胞分化和增殖而在胚胎模式形成和成年组织维护中起重要的作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)，是分泌型糖蛋白类，其经受翻译后修饰，包括自动催化型裂解和胆固醇与氨基端肽的偶联，以形成具有信号传导活性的片段。Hh结合至12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)，因此减轻Ptch介导的Smoothened(Smo)的遏抑。Smo激活触发一系列细胞内事件，最终稳定Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)和负责细胞增殖、细胞存活、血管发生和侵袭的Gli依赖性基因的表达。

最近，Hh信号传导已引起人们的极大兴趣，这是基于如下发现：Shh信号传导的异常激活导致各种肿瘤例如胰腺癌、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、基底细胞癌、小细胞肺癌和前列腺癌的形成。WO2005033288公开了被称为hedgehog拮抗剂的某些1，4-二取代的酞嗪化合物。类似地，WO2008110611公开了涉及诊断和治疗与hedgehog途径有关病理学的某些1，4-二取代的酞嗪化合物。WO2009002469公开了被称为用于由不适当hedgehog信号传导驱使的所有肿瘤的治疗方案的某些1，4-二取代的酞嗪化合物。

仍对有效的hedgehog途径抑制剂、特别是具有所需毒理学特性的那些有需求。本发明提供了为此类途径的有效拮抗剂的新型1，4-二取代的酞嗪类。本发明的特定化合物提供了就可逆的和/或基于机理的不可逆的CYP3A4抑制潜力而言期望的药物-药物相互作用和相关安全性。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐

式I

其中R¹是氢或甲基；R²是氢或甲基；R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷独立地是氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基，条件是R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的至少三个是氢。

本发明还提供了包含式I化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。

本发明还提供了在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌，包括给所述哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

此外，本发明提供了用于治疗的式I化合物或其可药用盐。而且，本发明提供了用于治疗癌症的式I化合物或其可药用盐。具体地，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌。

本发明还提供了式I化合物或其可药用盐用于治疗的用途。此外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。具体地，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌。

而且，本发明提供了包含作为活性成分的式I化合物或其可药用盐、用于治疗癌症的药物组合物，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌。

式I的特定化合物或其可药用盐是下述的那些，其中：

(a)R¹是甲基；

(b)R²是甲基；