[发明专利]具有肽骨架和C-末端修饰的经修饰补体抑素

说明书

政府支持

依照35U.S.C.§202(c)，承认美国联邦政府可以拥有本文所述发明中的某些权利，它们部分是用来自国立卫生研究院(National Institutes of Health)基金号为GM 62134的资金完成的。

发明领域

本发明涉及机体内补体级联的激活。特别是，本发明提供了能结合C3蛋白并抑制补体激活的肽和拟肽。

发明背景

在整篇说明书中引用了各种各样的出版物，包括专利、已公布的申请、技术文章和学术文章。这些被引用出版物中的每一个均在此全文收编作为参考。

人补体系统是防御病原生物和介导免疫应答中的有效成份。补体可通过三个不同的途径被活化：经典途径、外源凝集素途径和旁路途径。全部三种途径所共有的主要活化事件是补体系统的首要蛋白质C3经由C3转化酶被蛋白水解成它的活化产物C3a和C3b。这些片段的产生引起了经由C3b和iC3b对病原细胞的调理作用，一种使得它们易于被吞噬或清除的过程，并经由与补体受体的相互作用引起免疫细胞的活化(MarkieWski & Lambris，2007，Am J Pathol 171：715-727)。C3b在靶细胞上的沉积还诱导了新的转化酶复合物的形成并由此引发自我扩增环。

血浆和细胞表面结合蛋白质的全体小心调节补体激活以防止宿主细胞被补体级联自我攻击。不过，补体的过度活化或不适当调节可导致许多病理情况，范围从自身免疫到炎症性疾病(Holers，2003，Clin Immunol 107：140-51；Markiewski & Lambris，2007，见前文；RiCklin & Lambris，2007，Nat Biotechnol 25：1265-75；Sahu et al.，2000，J Immunol 165：2491-9)。因此开发治疗性的补体抑制剂是非常合乎需要的。在此背景下，C3和C3b由于其在级联中的中心作用允许同时抑制补体起始、扩增和下游活化而成为了有希望的靶标(Ricklin & Lambris，2007，见前文)。

补体抑素(compstatin)是据显示能阻断全部三条激活途径的第一种非宿主来源的补体抑制剂(Sahu et al.，1996，J Immunol 157：884-91；U.S.Patent 6,319,897)。此环式十三肽结合C3和C3b二者，并阻止天然C3被C3转化酶所裂解。通过利用实验模型进行的一系列研究证实了它的高抑制效力，表明了其作为治疗剂的潜力(Fiane et al.，1999a，Xenotransplantation 6：52-65；Fiane et al.，1999b，Transplant Proc31：934-935；Nilsson et al.，1998 Blood 92：1661-1667；Ricklin &Lambris，2008，AdvExp Med Biol 632：273-292；Schmidt et al.，2003，J Biomed Mater Res A 66：491-499；Soulika et al.，2000，Clin Immunol96：212-221)。对补体抑素的逐渐优化已得到了具有改善活性的类似物(Ricklin & Lambris，2008，见前文；WO2004/026328；WO2007/062249)。这些类似物之一目前正在为治疗年龄相关黄斑变性(AMD)所进行的临床试验中进行测试，黄斑变性是工业化国家中老年患者失明的主要原因(Coleman et al.，2008，Lancet 372：1835-1845；Ricklin & Lambris，2008，见前文)。鉴于其在AMD和其它疾病中的治疗潜力，进一步优化补体抑素以获得更高效力是相当重要的。

早先的结构-活性研究已确定了补体抑素肽的环状特性以及β-转角和疏水簇二者的存在是该分子的关键特征(Morikis et al.，1998，Protein Sci 7：619-627；WO99/13899；Morikis et al.，2002，J Biol Chem 277：14942-14953；Rieklin & Lambris，2008，见前文)。已发现第4和第7位的疏水残基尤其重要，用非天然氨基酸对它们进行修饰产生了活性比原始补体抑素肽高264倍的类似物(Katragadda et al.，2006，J Med Chem 49：4616-4622；WO2007/062249)。