[发明专利]具有肽骨架和C-末端修饰的经修饰补体抑素

权利要求书

1.包含经修饰的补体抑素肽(ICVVQDWGHHRCT(环状C2-C12)；SEQID NO：1)或其类似物的化合物，其中第8位的Gly被修饰以约束所述肽在该位置处的骨架构象。

2.权利要求1的化合物，其中通过用N-甲基Gly取代所述Gly而约束所述骨架。

3.权利要求2的化合物，进一步包含第9位的His被Ala取代。

4.权利要求3的化合物，进一步包含第4位的Val被Trp或Trp类似物取代。

5.权利要求4的化合物，其中在第4位的Trp类似物是1-甲基Trp或1-甲酰基Trp。

6.权利要求4的化合物，进一步包含第7位的Trp被Trp类似物取代。

7.权利要求6的化合物，其中第7位的Trp类似物是卤代Trp。

8.权利要求3的化合物，进一步包含N-末端残基的乙酰化。

9.权利要求1的化合物，进一步包含第13位的Thr被Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile取代。

10.权利要求1的化合物，它是包含具有序列SEQ ID NO：2的肽的补体抑素类似物，它是：

Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa3-Gly-Xaa4-His-Arg-Cys-Xaa5(环状C2-C12)，其中第8位的Gly被修饰以约束该位置处的骨架构象；

其中：

Xaa1是Ile，Val，Leu，Ac-Ile，Ac-Val，Ac-Leu或含Gly-Ile的二肽；

Xaa2是Trp或Trp类似物，其中Trp类似物与Trp相比具有增加的疏水特性；

Xaa3是Trp或包含对其吲哚环之化学修饰的Trp类似物，其中所述化学修饰提高了吲哚环的氢键潜能；

Xaa4是His，Ala，Phe或Trp；而

Xaa5是Thr，Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile，其中Thr，Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile中任一个的羧基末端-OH任选的被-NH2取代。

11.权利要求10的化合物，其中第8位的Gly被N-甲基化，且Xaa1是Ac-Ile，Xaa2是1-甲基-Trp或1-甲酰基-Trp，Xaa3是Trp，Xaa4是Ala，而Xaa5是Thr，Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile。

12.权利要求11的化合物，其中Xaa5是Ile，N-甲基Thr或N-甲基Ile。

13.权利要求11的化合物，其中包含SEQ ID NO：5，7，8，9，10或11中任意序列。

14.前述权利要求中任意项的化合物，进一步包含延长所述化合物的体内停留的额外组分。

15.权利要求14的化合物，其中所述额外组分是聚乙二醇(PEG)。

16.权利要求14的化合物，其中所述额外组分是白蛋白结合小分子。

17.权利要求14的化合物，其中所述额外组分是白蛋白结合肽。

18.权利要求15的化合物，其中所述白蛋白结合肽包含序列RLIEDICLPRWGCLWEDD(SEQ ID NO：14)。

19.权利要求15的化合物，其中包含与白蛋白结合肽连接的SEQ IDNOS：5，7，8，9，10或11中任一所示序列。

18.权利要求15的化合物，其中所述化合物和所述白蛋白结合肽被间隔物隔开。

19.权利要求18的化合物，其中所述间隔物是聚乙二醇分子。

20.一种药物组合物，其中包含前述权利要求中任意项所述的化合物及药用可接受载体。

21.前述权利要求中任意项所述的化合物在制备用于抑制补体激活的药物中的用途。

22.抑制补体激活的化合物，其中包含SEQ ID NO：5，7，8，9，10或11中任一序列的非肽或者部分肽模拟物，其中所述化合物与C3结合，并且在同等测定条件下时其抑制补体激活的活性比含SEQ ID NO：1的肽高至少500倍。