[发明专利]盐皮质激素受体拮抗剂及使用方法

说明书

本发明涉及用作治疗药物的三环化合物、含有它们的药用组合物、采用该化合物治疗患者的生理学疾病的方法以及在合成该化合物中使用的中间体和方法。

醛固酮是主要的内源性盐皮质激素，它可以与盐皮质激素受体(MR)相互作用，促进钠和水的再吸收以及钾的排泄。由于醛固酮在维持电解质和水的平衡中的作用，所以可以采用MR拮抗剂治疗多种生理学疾病，包括高血压，低钾血症，心肌性心律失常(myocardial arrhythmias)、Bartter氏综合征以及原发性或继发性高醛固酮症疾病，例如Conn氏综合征。最近，MR拮抗剂已经用于治疗充血性心衰和急性心肌梗塞。另外，MR拮抗剂在肾病临床前模型中也被证明是有效的，可以与标准疗法组合用于降低肾病患者的蛋白尿，例如慢性肾病，包括糖尿病性肾病。

然而，现有的甾体MR拮抗剂产生了限定其安全性和/或有效性的伴随作用。例如，螺内酯是非选择性的，能够与其它核激素受体(例如雄性激素受体(AR)、黄体酮受体(PR)或糖皮质激素受体(GR))产生交互作用，从而介导其它生理学过程。螺内酯疗法也可以用于治疗高钾血症以及男性乳房发育、性功能障碍、性欲减退、月经失调和胃痛。尽管相对于其它核激素受体而言，依普利酮对MR具有选择性，但是它也与高钾血症有关。因此，本领域中需要现有MR拮抗剂疗法的替代疗法。

本发明的目的是提供具有MR拮抗活性的非甾体类MR配体。更具体地讲，本发明的目的是提供非甾体类MR拮抗剂，相对于AR、PR和GR而言，它能够与MR以较高的亲和力结合。作为更具体的实施方案，本发明的目的是提供非甾体类MR拮抗剂，相对于AR、PR和GR而言，它能够与MR以较高的亲和力结合，并且它具有有效的肾脏或心脏保护性能。作为更具体的实施方案，本发明的目的是提供非甾体类MR拮抗剂，相对于AR、PR和GR而言，它能够与MR以较高的亲和力结合，它具有有效的肾脏或心脏保护性能，但是它能够降低产生高钾血症的发生率或可能性。

三环MR配体在本领域中是已知的。例如WO 04/052847和WO05/066161公开了三环甾体类激素受体调节剂，它们可以用于治疗对盐皮质激素受体或糖皮质激素受体调节敏感的疾病。本发明涉及特别的二苯并氧杂环庚烯，如下面化合物(I)所示，它在体外和体内均具有活性，这说明它可以用于治疗或预防对盐皮质激素受体拮抗剂的治疗有响应的疾病。

因此，本发明提供了下式化合物或其可药用的盐：

化合物(I)

(5-((E)-(3-氟二苯并[b，e]氧杂环庚烯-11(6H)-亚基)甲基)-1-((7R，8aR)-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]嗪-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮)。

作为具体的实施方案，本发明提供了结晶形式的化合物(I)或其可药用的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防下列疾病的方法：充血性心衰、糖尿病性肾病、慢性肾病、高血压、低钾血症、心肌性心律失常、Bartter氏综合征、原发性或继发性高醛甾酮症或Conn氏综合征，该方法包括给予需要的患者有效量的化合物(I)或其可药用的盐。作为更特别的方面，本发明提供了治疗或预防充血性心衰、高血压、糖尿病性肾病或慢性肾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的化合物(I)或其可药用的盐。

本发明也提供了化合物(I)或其可药用的盐在治疗中的用途。另外，本发明提供了化合物(I)或其可药用的盐在治疗或预防下列疾病中的用途：充血性心衰、糖尿病性肾病、慢性肾病、高血压、低钾血症、心肌性心律失常、Bartter氏综合征、原发性或继发性高醛甾酮症或Conn氏综合征。更具体地讲，本发明提供了化合物(I)或其可药用的盐在治疗或预防充血性心衰、高血压、糖尿病性肾病或慢性肾病中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)或其可药用的盐在生产用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：充血性心衰、糖尿病性肾病、慢性肾病、高血压、低钾血症、心肌性心律失常、Bartter氏综合征、原发性或继发性高醛甾酮症或Conn氏综合征。更具体地讲，本发明提供了化合物(I)或其可药用的盐在生产用于治疗或预防充血性心衰、高血压、糖尿病性肾病或慢性肾病的药物中的用途。