[发明专利](+)-吗啡喃*N-氧化物及其制备方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月23日提交的美国临时申请61/154,451的优先权，其以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明一般涉及(+)-吗啡喃N-氧化物。特别是，本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物和从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物制备(+)-吗啡喃N-氧化物的方法。

背景技术

阿片样物质为一类显示阿片或吗啡样性质的药物。它们主要用于中等至强效的止痛，但还具有许多其它药理作用，包括困倦、呼吸抑制、便秘、情绪变化和精神朦胧而不导致意识丧失。吗啡和可待因是至今最重要的天然存在的阿片激动剂。这些化合物的吗啡喃环的氮原子的取代影响它们的药理学性质。例如，具有不同氮取代基的吗啡喃衍生物显示部分激动剂/拮抗剂活性或有效的拮抗剂活性。包含季胺的吗啡喃化合物也是已知的。例如，一些吗啡喃的N-氧化物已在多方面报道具有比相应的叔胺更少的活性。

最近的研究表明吗啡喃(包括阿片受体拮抗剂)，且特别是，它们各自的季铵是血管内皮生长因子(VEGF)的有效的抑制剂。VEGF抑制剂是治疗各种肿瘤和治疗黄斑变性的重要助剂。更最近的工作表明VEGF抑制活性似乎与吗啡喃环体系的立体化学无关。也就是说，(+)-吗啡喃季化合物以及药理活性的(-)-吗啡喃季化合物似乎抑制VEGF。因此，其它(+)-吗啡喃衍生物如(+)-吗啡喃N-氧化物可用作改善的VEGF抑制剂，因为它们不与阿片受体相互作用。因此，需要合成(+)-吗啡喃N-氧化物的方法。

发明内容

本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的合成方法。

本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-)C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；

Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且

6和7位、7和8位以及8和14位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳-碳键：(a)所有碳原子之间的单键，其中6和14位的碳可通过亚烷基桥(alkano bridge)连接；(b)6和7位以及8和14位的碳之间的单键，和7和8位的碳之间的双键；和(c)6和7位以及8和14位的碳之间的双键，和7和8位的碳之间的单键，其中如果存在8和14位的碳之间的双键，则Y不存在。

本发明另一方面提供包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

A选自{-}C(O){-}、{-}C(＝CH₂){-}、{-}CH₂{-}、{-}CH(A¹){-}，和{-}C(A¹){＝}；

A¹选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；

R¹和R⁷独立地选自烃基和取代的烃基；

R³和R⁴独立地选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH和{-}OR⁷；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

Y，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；