[发明专利]苯甲酸(1-苯基-2-吡啶基-4-基)乙酯作为磷酸二酯酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂。更特别地，本发明涉及1-苯基-2-吡啶基烷醇衍生物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途。

背景技术

气道阻塞表征了许多严重的呼吸性疾病，其中包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。

目前通过吸入施用治疗呼吸性疾病，诸如哮喘和COPD的药物。与全身途径相比，吸入途径的优点之一是在作用位点处直接递送药物的可能性，避免了任何全身的副作用，从而提供更加快速的临床应答和更高的治疗比。

吸入的皮质类固醇是当前哮喘以及急性症状缓解用支气管扩张药β₂-激动剂的维持治疗选择，它们形成了该疾病当前治疗的主流。当前COPD的治疗主要通过支气管扩张疗法，采用吸入的抗胆碱能药和吸入的β₂-肾上腺素能受体激动剂进行对症治疗。然而，皮质类固醇没有降低COPD的炎性应答，而它们在哮喘中降低炎性应答。

鉴于在治疗炎性呼吸性疾病，诸如哮喘和COPD中的消炎效果而被广泛研究的另一类治疗剂以磷酸二酯酶(PDEs)，尤其是磷酸二酯酶4型(下文称为PDE4)的酶抑制剂为代表。

现有技术中已经公开了充当PDE4抑制剂的各种化合物。然而，第一代的数种PDE4抑制剂，诸如咯利普兰和吡拉米司特的有效性因其非所需的副作用，诸如由于对中枢神经系统中PDE4的作用导致以及由于对在肠道内的肠壁细胞中PDE4的作用而导致的恶心、胃酸分泌和呕吐导致受到局限。

人们广泛研究了所述副作用的原因。

已发现，PDE4以代表不同构型的两种不同的形式存在，它们表示为高亲和力的咯利普兰结合位点或HPDE4，特别地存在于中枢神经系统和肠壁细胞内，和在免疫与炎性细胞中发现的低亲和力的咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S et al Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)。尽管这两种形式显示出催化活性，但它们对抑制剂的灵敏度不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物似乎不那么容易诱导副作用，诸如恶心、呕吐和增加的胃分泌。

靶向LPDE4的努力导致第二代PDE4抑制剂，诸如西洛司特和罗氟司特的选择性的稍微改进。然而，即使这些化合物也没有提供对LPDE4良好的选择性。

WO2009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。

WO 2008/006509中描述了1-苯基-2-吡啶基烯醇(alkylene alcohol)及其作为PDE4抑制剂的用途。

本发明提供一组具有优异LPDE4选择性的有效的新型PDE4抑制剂。

令人惊讶地，已发现苯甲酸酯残基上磺酰氨基(sulphonamido)取代基的存在显著改善效价。

此外，已经令人惊讶地发现本发明的磺酰氨基衍生物的(-)对映异构体(见下方用星号标记的碳原子)比相应的(+)对映异构体和外消旋体更有效。

目前已经发现本发明的化合物与长效β₂-激动剂联用时，治疗呼吸道炎性或阻塞性疾病获得了预料不到的有益治疗效果，特别是协同效果。

发明内容

本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂起作用的、(-)对映异构体形式的通式(I)化合物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途

其中：

n是0或1；

R1和R2可以相同或不同，并且选自：

-直链或支链C₁-C₆烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；

-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或C₃-C₇环烷基取代的直链或支链C₁-C₆烷基；和

-HNSO₂R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链C₁-C₄烷基，

其中R1和R2中的至少一个是HNSO₂R4。

本发明还包括其药学上可接受的水合物、溶剂化物、加成络合物、无机或有机盐，例如钠、钾和赖氨酸盐。