[发明专利]苯甲酸(1-苯基-2-吡啶基-4-基)乙酯作为磷酸二酯酶抑制剂

权利要求书

1.作为(-)对映异构体的通式(I)化合物

其中：

n是0或1；

R1和R2可以相同或不同，并且选自：

-直链或支链C₁-C₆烷基，其任选被一个或多个卤素原子取代；

-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或C₃-C₇环烷基取代的直链或支链C₁-C₆烷基；和

-HNSO₂R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链C₁-C₄烷基，

其中R1和R2中的至少一个是HNSO₂R4，

其药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂化物或加成络合物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是HNSO₂R4，其中R4是甲基，R2是OR3，其中R3是环丙基甲基并且n是0。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是HNSO₂R4，其中R4是甲基，R2是OR3，其中R3是环丙基甲基并且n是1。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是OR3，R2是HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是1。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2是HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是1。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2均为HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是0。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2均为HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是1。

8.制备权利要求1-7中定义的化合物的方法，包括如下步骤：使醛(1)

与甲基二氯吡啶(2)反应

得到外消旋的醇(3)，任选将其氧化为相应的N-氧化物衍生物(4)

用诸如(S)-甲氧萘丙酸或(S)-乙酰基扁桃酸的手性酸分别缩合(3)或(4)，得到非对映异构体混合物(10)

或(5)

将非对映异构体混合物(10)或(5)分别分离成两个单独的非对映异构体(11)

和(13)

或(6)

和(8)

通过色谱法或结晶分离，裂解后得到醇(14)

或(+)(7)

和(-)(9)

并且然后使化合物(+)(14)或(+)(7)与合适的苯甲酸(15)反应

得到通式(I)化合物，其中R1和R2如权利要求1中的定义。

9.通式(II)的化合物

其中n是如权利要求1所定义的，并且下方以星号表示的碳原子显示(S)构型。

10.权利要求1-7中定义的式(I)化合物与选自β2激动剂、M3拮抗剂和皮质类固醇的第二药物活性组分的组合。

11.根据权利要求9所述的组合，其中第二活性组分是福莫特罗或卡莫特罗。

12.药物组合物，包含权利要求1-7中定义的式(I)化合物，或根据权利要求9或10所述的组合以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。

13.权利要求1-7中定义的式(I)化合物，用作药物。

14.权利要求1-7中定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，诸如哮喘和COPD。

15.装置，包含根据权利要求11所述的药物组合物。

16.试剂盒，包含权利要求11的药物组合物以及可能为单-或多-剂量干燥粉末吸入器、计量吸入器或软雾喷雾器的装置。