[发明专利]异羟肟酸衍生物

说明书

相关申请文件

本申请是一件国际申请，要求了以下专利申请的优先权并受益于这些专利申请，于2009年1月23日提交的第61/147,002号美国临时申请；于2009年2月28日提交的第61/156,496号美国临时申请；于2009年10月15日提交的第61/252,156号美国临时申请；于2009年10月17日提交的第61/252,652号美国临时申请；上述申请的完整说明以引用的方式并入此案。

背景

癌症是一种对人类生命威胁最大的疾病之一。当人身体里的某一部位的细胞生长失去控制时，就会导致癌症的发生。根据美国癌症协会的最新统计数据，癌症在美国已成为继心脏病之后的第二大死因，仅2007年就有超过55万人死于癌症。据估计，在美国居民中，50％的男性和33％的女性一生中将会罹患某类癌症。因此，癌症已成为美国重大的公共健康负担。几十年来，手术、化疗和放疗是三种用于治疗各种癌症的主要手段。患者通常根据自身所患癌症的类型和程度，选取上述三种方法中的一种或几种进行治疗。但对于无法进行手术治疗的癌症患者来说，化疗是最重要的治疗选择。

DNA烷化类抗肿瘤药物(如氮芥类、铂类配合物)是最早用于治疗癌症的化疗药物之一。DNA烷化类抗肿瘤药物可在细胞中形成DNA加合物或DNA双链的交联，从而产生细胞毒性，干扰细胞的增殖周期。氮芥，一种在第二次世界大战的化学武器研究中发现的芥子气衍生物，用于癌症治疗已经有60多年的历史。其它用于治疗癌症的氮芥类抗肿瘤药还包括苯丁酸氮芥、马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀和尿嘧啶氮芥。一些新的氮芥类化合物，如TH-302和PR-104还处在临床试验中。另一类有着广泛应用的DNA烷化类抗肿瘤药物是一类含铂的配合物，它包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、洛铂、庚铂(Markus Galanski等，Current Medicinal Chemistry，2005，12，2075-2094)。

苯达莫司汀是一个早在1963年就合成出来的DNA烷化类抗肿瘤药。苯达莫司汀含有一个烷基化氮芥基团和一个嘌呤类苯并咪唑基团(Barman Balfour JA等，Drugs 2001，61：631-640)。苯达莫司汀能很好地抑制低度恶性淋巴瘤(Herold M等，Blood，1999，94，Suppl 1：262a)、多发性骨髓瘤(Poenisch W等，Blood 2000，96，Suppl 1：759a)和各种实体肿瘤(Kollmannsberger C等，Anticancer Drugs 2000，11：535-539)。据文献报道，苯达莫司汀还能有效地诱导淋巴瘤细胞的凋亡(ChowKU等，Haematologica，2001，86：485-493)。2008年3月，美国FDA批准苯达莫司汀在美国上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2008年10月，美国FDA又批准了苯达莫司汀用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤。现在，苯达莫司汀还正在进行多种癌症的临床试验，如白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、卵巢癌、乳腺癌和脑癌。

顺铂是另一种广泛应用于癌症治疗的DNA烷化类抗肿瘤药。在Michele Peyrone首次合成顺铂的125年后，Barnett Rosenberg于1969年首次报道了顺铂的抗癌作用，Barnett本来是想研究电场对细菌的生长的影响，却意外发现了顺铂的抗癌作用。现在，顺铂已成为最成功的抗癌药物之一，用于治疗将近50％的肿瘤中。虽然顺铂具有较宽广的抗癌活性，但它也具有较强的毒性，且其耐药性限制了顺铂在临床中的应用。为了克服这些问题，人们合成和筛选几千种的铂类配合物。用环己二胺(DACH)基团取代顺铂的两个氨基可使化合物不仅具有很好的抗癌活性而且避免了顺铂的交叉耐药性，但因其水溶性较差限制了它的临床应用。进一步的化学修饰主要是通过取代顺铂中的两个氯基团从而增加水溶性，由此发现了奥沙利铂(Joanne Graham等，NatureReviews-Drug Discovery，2004，3，11-12)。奥沙利铂不仅具有较宽的抗癌活性且比顺铂更安全。此外，DACH-铂-DNA加合物的化学性质和立体特征使得奥沙利铂与顺铂或者卡铂(另一种被广泛应用的铂类配合物)无交叉耐药性问题。在美国国家癌症研究院的NCI60抗癌药物筛选的试验中发现，奥沙利铂，与顺铂和卡铂比较而言，对多种结肠癌细胞系具有很高的抑制作用，这也促进了奥沙利铂在结肠癌中的临床实验。2002年，奥沙利铂成为了被美国FDA批准的首个用于结肠癌治疗的铂类配合物抗癌药。