[发明专利]达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及达沙替尼的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。

背景技术

达沙替尼，商品名SPRYCEL^TM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：

布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司在中国专利申请-申请号CN200580011916.6文件(公开日为2007年6月13日)中记载了达沙替尼的五种晶态形式并披露了相应晶态形式的制备方法。该文件中教导的制备方法为：

一水合物：加入48g达沙替尼、1056ml(22ml/g)乙醇及144ml水加热到75℃溶解净化过滤转移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物冲洗溶解反应器和转移管线。加热溶液到75～80℃使其完全溶解，加热384ml水并使溶液温度保持在75～80℃之间。冷却至75℃加入一水合物晶种(优选)，冷却至70℃保温1h，在2h内冷却至5℃并在0～5℃之间保温2h，过滤淤浆，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗涤滤饼，≤50℃减压干燥得41g。

丁醇溶剂合物：在回流(116～118℃)下，在约1g/25ml溶剂的浓度下将达沙替尼溶解在1-丁醇中，制得达沙替尼的结晶丁醇溶剂合物。当冷却时该丁醇溶剂合物从溶液中结晶出来。过滤，用丁醇洗涤，后干燥。

乙醇溶剂合物：向100ml圆底烧瓶中加入4g(10.1mmol)的5D，6.6g(50.7mmol)的7B，80ml正丁醇和2.61g(20.2mmol)的DIPEA。将所得淤浆加热至120℃保温4.5h后冷却至20℃并搅拌过夜。将结晶过滤，湿滤饼用正丁醇(2×10ml)洗涤，得白色结晶产物。将所得湿滤饼返回到100ml反应器中，装入56ml(12ml/g)的200度(proof)乙醇。在80℃再加入25ml乙醇，向此混合物中加入10ml水使其快速溶解。除去加热，在75～77℃观察结晶。将结晶淤浆进一步冷却至20℃接着过滤。湿滤饼用10ml乙醇∶水(1∶1)洗涤一次，接着用10ml正庚烷洗涤一次。在60℃/30in Hg下干燥17小时得3.55g仅含0.19％水的物质。

纯形式的N-6：向化合物5D(175.45，0.445mol)和羟基乙基哌嗪(289.67g，2.225mol)在NMP(1168ml)中的混合物中加入DIPEA(155ml，0.89mmol)。将悬浮液在110℃加热25min获得溶液，然后冷却至约90℃。将所得热溶液滴加到热水(80℃，8010ml)中在80℃保温搅拌15分钟，后缓慢冷却至室温。真空过滤收集固体，用水(2×1600ml)洗涤，在55～60℃下真空中干燥，得到192.45g化合物。

纯形式的T1H1-7(纯形式及药学上可接受的载体)：将达沙替尼一水合物在高于脱水温度下进行加热而制得。

由于达沙替尼几乎不溶于水或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇等有机溶媒，即使在加热情况下溶解也需要使用百倍以上的大量的溶媒，溶解十分困难，不利于工业化规模制备；另外，申请文件CN200580011916.6教导的方法无法有效地在晶型制备过程中降低产品中的有关物质以提高产品的质量。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于达沙替尼而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。

发明内容

本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的达沙替尼多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。

本发明的目的是提供新的达沙替尼多晶型物。

本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。

具体地说，本发明提供了一种含一分子结晶水且不含其它有机溶剂的达沙替尼多晶型物I，如图1所示。