[发明专利]加载于无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法及其在制备光动力疗法药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一新型的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，以及采用该方法制备的脂溶性光敏剂在制备光动力疗法药物中的应用。

背景技术

光动力治疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)也称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，PRT)或光化学疗法(Photochemotherapy，PCT)。PDT是基于光动力反应的一种新型医疗技术，自20世纪70年代进入临床研究以来，PDT已成为恶性肿瘤、浅表微血管疾病、皮肤病及眼病的有效治疗方法。目前已取得了令人瞩目的成就，PDT不仅对体表恶性肿瘤有治疗作用，对体腔内脏器官肿瘤也可通过光纤内窥镜进行治疗。目前临床可用于皮肤癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等。1993年加拿大卫生部门首先批准将血卟啉应用于膀胱癌和食管癌的光动力治疗，到目前为止，光动力疗法在荷兰、法国、德国、日本和美国等国相继获得批准，还有11个欧洲国家正在寻求获得批准。PDT主要依据周身给药后光敏剂在肿瘤组织处的富集效应并使用适当波长的光激发富集的光敏剂进而产生活性氧物质(Reactive Oxygen Species，ROS)，如单线态氧(¹O₂)、超氧阴离子自由基(O^2-)及羟基自由基(OH^-)等。这些活性氧可以损伤各种细胞器，造成细胞不可逆的损伤。因此PDT是一种高效且低副作用的极具潜力的治疗手段。

然而，多数光敏剂都为疏水性物质，在生理条件下溶解性差，在血液传输过程中容易聚集形成团块堵塞毛细血管，进而影响到药物的有效传输。因而阻碍其制作成为胃肠道外注射药物制剂。因此，开展脂溶性临床前期的应用基础研究，解决其在血液中的有效传输等问题，成为推动光动力疗法临床应用进程的关键。目前研究者主要通过如下两个途径来克服光敏剂水溶性差的缺陷：

(1)结构修饰合成出水溶性的光敏剂衍生物。例如溴代、磺化、糖苷修饰、环糊精修饰、氨基酸修饰，以及金属配合等方法来增加光敏剂的水溶性。然而衍生物制备工艺复杂、分离纯化困难且产率难达理想。并且研究结果表明这些衍生物的水溶性虽然得到明显改善，但是这类衍生物的活性氧量子产率往往较母体均有一定程度降低，而且体外细胞摄取衍生物的效率也比较低，这些原因导致光敏剂的光动力活性受到显著的抑制，这表明通过化学修饰的途径往往不能达到在低成本运作的条件下，不降低光敏剂光动力活性的基础上，促进其在血液中有效传输的目的。

(2)构建光敏剂水溶性的药物载体。目前使用的载体包括两种：可释放光敏剂的载体和不可释放光敏剂的载体。可释放光敏剂载体主要包括脂质体、油状分散体和可生物降解的高分子聚合物(聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸烷烃酯、聚氰基丙烯酸烷烃酯)。利用上述的载体来包裹光敏剂，虽然可增强光敏剂的水溶性并且使得肿瘤细胞吸收的药物效果比游离的药物好，却仍然存在缺陷，例如脂质体药物负载量少，在包裹状态下药物自聚集增多且容易因调理作用被网状内皮系统捕获(J.Photochem.Photobio.B：Biology.2002，66，89-106；J.Photochem.Photobio.B：Biology.2001，60，50-60；J.Pharm.Sci.1995，84，166-173)；而乳化剂往往又会在体内引起急性超敏反应(Br.Med.J.1980，280，1353；Ann.Pharmacother.1997，31，1402-1404)。不可释放光敏剂主要为陶瓷载体(如二氧化硅纳米粒)等，这些载体能够有效包裹光敏剂继而增强其水溶性，研究表明该类载体还可有效增强光敏剂的光敏活性。而且纳米二氧化硅坚固而稳定的结构能够防止光敏剂的释放，这就会大大降低药物传递过程中光敏剂释放造成的副作用，而光敏剂激发后产生的活性氧却可以自如穿越载体表面的微孔从而发挥光敏作用。然而虽然二氧化硅生物相容性较好但其毕竟为外源物质且光疗后其在体内的降解排出周期也会因其稳定的性质而延长。因此，探索研发新型光敏剂载体成为该领域的研究热点。