[发明专利]一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂

说明书

技术领域

本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一种具有优良理化性质的三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂。更具体地讲，本发明化合物为5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

背景技术

自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.Allergy Clin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其与人体等渗。

临床研究发现，上述三类碘造影剂均存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度较大[华西药学杂志，2000，15(1)：53-54]。如高渗碘造影剂因高渗透性其肾毒性较大，近年已逐渐被淘汰；非离子型双聚体造影剂粘度较大，价格昂贵；非离子型单体造影剂的渗透性及粘度则介于高渗碘造影剂和非离子型双聚体造影剂之间，也是目前临床上使用最为广泛的一类碘造影剂。

对非离子型单体造影剂而言，在保持水溶性的基础上，降低渗透压和粘度是该领域科学家面临的最大挑战。研究发现，适当减少羟基数、缩短侧链的长度以及保持侧链结构的非等同性，有利于降低同类结构碘造影剂的粘度，提高单分子化合物的碘含量，降低渗透压(化学世界，2002，8：409-411)。例如，与碘帕醇(含6个羟基)相比，羟基数更少(4个)的碘普罗胺其粘度和渗透压更低。又如，碘昔兰(碘含量48.12％)的1-位侧链更短，且1-位与3-位侧链的结构具有明显的不对称性，在8个非离子型单体中其渗透压仅高于碘美普尔，而粘度中等，注射后的副反应之一心室纤维性颤动以及血管疼痛均较低(2004年全国医学影像技术学术会议论文汇编，2004：75-78)。因此，非离子型单体造影剂的分子设计向极性和减少羟基数的方向发展[华西药学杂志，2000，15(1)：53-54]。

1982年12月，德国学者公开了1-，3-位侧链结构不同的一系列三碘苯化合物及含有这些化合物的造影剂(US：4364921，1982-12-21)，其中的优秀代表物是已经开发成功并被美国FDA批准上市的碘普罗胺。该专利对其通式中苯环上的1-、3-和5-位取代基进行了广泛的定义，但是其中就5-位取代基而言具体列举了5-位是S-2-羟基丙酰胺基、甲氧乙酰胺基、N-甲氧乙酰基-N-甲胺基、N-乙酰基-2-羟基乙胺基和乙酰胺基的化合物。

1983年8月，美国学者公开了1-，3-位侧链结构相同的一系列三碘苯化合物及含有这些化合物的造影剂(US：4396598，1983-08-02)，其中的优秀代表物是已经开发成功并被美国FDA批准上市的碘佛醇。该专利中的一个中间体(化合物10)的5-位取代基是2-羟基乙酰胺基，但是其1-位和3-位取代基均是(2，3-二羟基)正丙胺基甲酰基。

本发明人进行了广泛的研究，最终发现，不同于以往文献报道的化合物5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺具有意想不到的理化性质，与已上市的非离子型单体造影剂(如碘海醇、碘美普尔)相比，具有更加优越的渗透压和粘度。

发明内容

本发明的目的是提供式(I)所示的化合物5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺及含有该化合物的造影剂。

式(I)所示的化合物可按如下反应路线1来制备。

反应路线1：

以下具体解释反应路线中所示的方法。