[发明专利]普拉格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷新的制备方法。

背景技术

下面显示的式I化合物(盐酸普拉格雷)是一种新型血小板抑制剂，是由美国礼来和三共推出的口服抗血小板药，目前已在美国和欧盟上市。盐酸普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。

普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。TRITON-TIMI 38临床试验显示，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果，但导致患者出血更多。

临床疗效方面，TRITON-TIMI 38临床试验显示，比较普拉格雷和氯吡格雷应用于急性冠状动脉综合征的疗效和安全性，普拉格雷组有效性终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组。

Ternberg等分别将普拉格雷、氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗动脉粥样硬化，结果显示，与氯吡格雷(300mg负荷剂量和75mg维持剂量)相比，普拉格雷(60mg负荷剂量和10mg维持剂量)显示出更好的抑制血小板聚集的作用。另外，普拉格雷个体差异较小，药效学上非应答率较低。

BMO资本市场公司分析师表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药并不会遭遇出血的危险性，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专用药物来使用。

在中国专利92111584中，公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

该路线使用化合物2(2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶)和化合物3(α-溴代邻氟苄基环丙基酮)在碱性条件下反应得到化合物4(5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶)，然后酰化得到普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)。

但是上述方法在合成化合物3的过程中，存在反应时间长、后处理需要柱层析、不适合工业化生产等缺陷。

在文献《中国医药工业杂志》2009，40(4)，244-246，作者报道一条合成路线如下：

4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(5)经保护后，与正丁基锂、硼酸三丁酯反应并氧化得2-氧代-N-三苯甲基-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶(7)，再脱保护得到2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐酸盐(8)；再以邻氟溴苄为原料，在乙醚溶液中经格氏反应制得环丙基-2-氟苄基酮(9)，用NBS溴化7得到α-环丙羰基-2-氟苄溴(10)，在缚酸剂存在下，于乙腈中与化合物8，生成5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶，再经乙酸酐乙酰化得普拉格雷(1)。

但是该路线需要使用低温，并且需要使用到丁基锂、硼酸三丁酯，反应条件苛刻；化合物10是一个液体，且不稳定，难以得到纯度较高的产物，导致在合成化合物11时，需要柱层析进行纯化，难以进行工业化生产。

现提供一种更为操作简便、成本较低，适合于工业化生产的合成路线。

发明内容

本发明的目的之一就是提供一种制备普拉格雷的新工艺，以使得该路线能够克服现有技术的上述缺陷，使之适合于工业化大生产，且收率较现有方法有所提高。

本发明的另外一个目的是提供一种用于制备普拉格雷的新的中间体极其制备方法。

本发明人经过研究，发现了一类合适的普拉格雷中间体，利用该中间体进行制备普拉格雷，能够简化操作、温和反应条件、反应稳定、收率较高。尤其有利的是，利用该中间体进行普拉格雷制备，可以采用“一锅粥”的操作工艺，极大的简化的反应操作。

本发明一方面提供了下述通式II表示的化合物：

其中，R1，R2，R3可以相同或不同，各自表示下列的原子或者基团中的一种：氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基。