[发明专利]一种合成替普瑞酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成替普瑞酮的方法，具体地，是一种用Carroll反应合成替普瑞酮的工艺及分离纯化技术。

背景技术

替普瑞酮(teprenone，geranylgeranylacetone)，为萜烯类的一种，又名戊四烯酮，化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯2-酮，结构式如下：

1984年日本上市，1994年FDA获批准，2000年国内从日本进口胶囊剂，2006年原料药进口，卫材(中国)药业有限公司2009年批准胶囊剂，独家生产。替普瑞酮是具有广谱抗溃疡药物，对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用。本药可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐。由于本药可以改善氢化可的松诱发溃疡中胃粘膜增生区细胞增生能力的降低，维持粘膜增生细胞区的平衡，故可促进胃粘膜损伤的治愈。提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力：本药可以提高正常大鼠胃体及幽门部粘膜中前列腺素(PGE2，I2)的生物合成能力。改善胃粘膜血流。临床上治疗急性胃炎及慢性胃炎急性加重期，胃溃疡。

由于已上市药品标准替普瑞酮要求纯度大于99.0％，单顺式(5Z，9E，13E)和全反式(5E，9E，13E)异构体比值为0.61～0.68，合成和纯化高质量标准的替普瑞酮技术难度大，国内无厂家申请该产品原料和制剂上市许可。目前，报道的替普瑞酮的合成主要采用两种方法：方法一，香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯进行Carroll反应；Carroll反应是指β，γ-不饱和醇类化合物与具有活泼亚甲基的化合物(如β-酮酸酯)，在催化剂存在的条件下反应形成γ，δ-饱和酮。其反应机理为：

方法二，卤代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烷基酯钠进行取代反应在皂化脱酸。由于方法二中，其卤代四甲基十六碳四烯必须满足为两种异构体混合物(3∶2)，合成上增加难度，因此采用Carroll反应最为实用。

但是，现有报道的Carroll反应中，由于有机铝催化剂的存在，不可避免产生醇类副产物，而生成的醇类副产物难于分离，且后处理过程中，在溶剂提取分离洗涤后乳化现象较为严重，不能得到高纯度的产品，反应的转化率较低，从而导致了终产品的收率较低。且Carroll反应采用通氮或常压蒸馏排除反应过程中产生低级醇(甲醇、乙醇等)和二氧化碳，反应温度均超过170℃，高温蒸馏也会导致杂质增加。日本卫材专利WO0203981A1公开了，使用正己烷作提取分离溶剂，不断加入甲醇、乙醇或异丙醇，该溶剂体系沸点低易蒸馏，但水溶性大，破乳效果不理想，不能较好地实现工业化。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成替普瑞酮的方法，该方法对现有的Carroll反应进行了改进，减少反应过程中杂质的生成，提高产品的纯度；优化产品的后处理技术，改善破乳效果，有利于替普瑞酮的工业化生产。

本发明提供了一种合成替普瑞酮的方法，该方法具有以下步骤：

a、取香叶基芳樟醇，乙酰乙酸烷基酯、有机铝催化剂，其中，香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯用量摩尔比是1∶1.0-2.0，有机铝催化剂用量为香叶基芳樟醇用量的0.5-10％mol；

b、预处理有机铝催化剂：取乙酰乙酸烷基酯总量的19.9％-50％，加入有机铝催化剂，于40-120℃溶解成混合液，负压蒸馏，弃去溜出液，得预处理的催化剂；其中，催化剂的预处理温度低，有利于实现工业化。

c、取香叶基芳樟醇、b步骤预处理后的有机铝催化剂、剩余的乙酰乙酸烷基酯，进行Carroll反应，升温、除去反应中生成的低级醇及CO₂，停止反应，冷却，得到替普瑞酮粗产品；

d、将c步骤制得的替普瑞酮粗产品进行分离后，再精制得到纯品替普瑞酮。

进一步地，a步骤所述的香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯用量摩尔比是1∶1.2-1.6。

进一步地，所述的有机铝催化剂为异丙醇铝、仲丁醇铝、乙酰丙酮铝、三乙酰乙酸乙酯铝，优选为异丙醇铝。

进一步地，所述的乙酰乙酸烷基酯中的烷基为低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，优选为甲酯、乙基。

其中，在c步骤所述的Carroll反应前，加入2-100％香叶基芳樟醇重量的酮类溶剂。

进一步地，所述的酮类溶剂为丁酮、戊酮、己酮、庚酮、环戊酮、环己酮、环庚酮或甲基戊基酮。

其中，c步骤所述的升温最高不超过160℃。