[发明专利]无定形依维莫司及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依维莫司无定形固体及其制备工艺。

背景技术

雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的大环三烯抗生素，发现它具有体外和体内抗真菌活性，特别是抗白色念珠菌[C.Vezina等人，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992和美国专利3,993,749]。

雷帕霉素具有抗肿瘤(美国专利4,885,171和4,401,653)和免疫抑制作用[FASEB 3,3411(1989)]，其用途包括预防或治疗系统性红斑疮[美国专利5,078,999]，肺炎[美国专利5,080,899]，胰岛素依赖型糖尿病[炎性疾病研究协会第五次国际会议(Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.)121(摘要)，(1990)]，平滑肌细胞增生及血管损伤引起的内膜变厚[Morris，R.J.心肺移植(Heart Lung Transplant)11(pt.2)；197(1992)]，成年人T细胞白血病/淋巴瘤[EP525，960A1]和眼炎[EP532，862A1]。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物包括依维莫司(结构式I)一直被研究用于治疗这些以及其它疾病。

依维莫司又名40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，是雷帕霉素的衍生物，其合成描述于美国专利NO.5,665,772和国际专利公开NO.WO94/09010中。其精制纯化专利描述于美国专利NO.6,605,613B2，用乙酸乙酯和正己烷精制得到晶型固体。

发明内容

本发明的目的在于研究了一种依维莫司无定形固体及其制备工艺。

本发明的一方面，涉及一种依维莫司的无定形固体。本发明进一步涉及具有附图1所示的X射线衍射谱图的依维莫司无定形固体。

在本发明的另一方面中，涉及制备依维莫司(everolimus)无定形固体的方法，其特征在于将依维莫司溶于醚类，向其中滴加烷烃或环烷烃，析出无定形固体，若将此含固体的结晶液减压浓缩至1/3～1/2体积，收率也将相应的提高。

在本发明的优选实施方案中，所述的醚优选C₄～C₁₆对称或不对称醚，更优选乙醚、丙醚、异丙醚和/或甲基叔丁基醚。

优选其所述的烷烃或环烷烃是C₅～C₁₂的烷烃或环烷烃，更优选正己烷、正庚烷、环己烷等烷烃或环烷烃类。

在本发明的优选实施方案中，优选所述依维莫司与醚的比例(质量∶体积)是1∶5～1∶100，更优选是1∶10～1∶50；优选所述依维莫司与烷烃或环烷烃的比例(质量∶体积)是1∶10～1∶100，更优选是1∶10～1∶50。本发明所涉及的质量与体积的比例单位为g/ml。

本发明的实施方案中，涉及精制母液可回收再精制，即将析出固体之后的母液浓缩至原来的约1/3体积，再根据依维莫司粗品的质量加入约1体积醚及约10体积的烷烃或环烷烃，再浓缩此精制溶液即可从母液中再精制出依维莫司。

依维莫司合成描述于美国专利NO.5,665,772和国际专利公开NO.WO94/09010，以雷帕霉素为起始原料，在二氯甲烷中在二异丙基乙胺存在下与三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅氧基乙基酯反应、经水解通过常规处理得到依维莫司产物。

本发明方法操作方便；处理的样品量大，便于工业化；母液可以回收再精制，可最大程度上减少损失，提高产品的收率。

附图说明

附图1：实施例1方法纯化得到的无定形依维莫司

其中，横坐标是2θ角，纵坐标是峰强度。

具体实施例

附图1所示谱图的仪器、操作方法

仪器：Rigaku D/max-2200

操作方法：Cu靶连续扫描扫描速度：4°/分钟

扫描范围：3°～40°

实施例1：

将1g依维莫司粗品溶于20ml甲基叔丁基醚，室温搅拌，缓慢滴加40ml正己烷，析出固体，过滤，真空干燥得0.46g类白色无定形依维莫司，纯度＞99％，其X射线衍射光谱如附图1所示。

实施例2：