[发明专利]一种乙内酰脲衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种乙内酰脲衍生物的制备方法。

背景技术

南瓜子氨基酸(cucurbitine)VII为葫芦科植物中含有的一种水溶性氨基酸，已知南瓜子氨基酸可作为抗寄生虫，特别是抗日本血吸虫的驱虫药(Morimoto，Y.；Achiwa，K.Chem.Pharm.Bull.1987，35，3845-3849)。

近年来，发现南瓜子氨基酸还具有抗过敏的作用(FR2673626)，这种作用来源于其对组胺形成过程的抑制。南瓜子氨基酸能够有效抑制组氨酸脱羧酶的活性，从而阻碍了组氨酸向组胺的转化，进而降低了血清和组织中组胺的浓度，而组胺是变态反应介质，抑制了组胺的生成，也就有效抑制了过敏反应。

法国专利FR2673626(Date of patent：1992.10.7)和公开号为CN1065009的中国专利报道了一种南瓜子氨基酸的化学合成方法，该方法以1-苄基-3-吡咯烷酮为原料，将其与氯化铵和氰化钾反应，得到(±)-3-氨基-1-苄基-3-氰基吡咯烷酮，再酸或碱水解得到(±)-3-氨基-1-苄基-3-氰基吡咯烷酸，然后氢解得(±)-南瓜子氨基酸，最后拆分即得(-)-南瓜子氨基酸。此方法原料价格昂贵，且水解和拆分这两步都需要硅胶柱层析提纯，拆分所用试剂(1S)-(-)-莰基氯化物的价格也很昂贵，难以工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中南瓜子氨基酸的合成成本高，操作过程复杂，不适于工业化生产的缺陷而提供了一种乙内酰脲衍生物的制备方法，该化合物作为制备南瓜子氨基酸的中间体化合物，制备方法操作简便、成本低、适于工业化生产。

本发明涉及如式V所示的乙内酰脲衍生物的制备方法，其包含下列步骤：将如式IV所示的化合物进行脱除苄基的反应，即可；

其中，所述的脱除苄基的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件；本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将如式IV所示的化合物在钯碳的催化下与氢气反应，即可。

其中，所述的有机溶剂较佳的为C₁～C₃的烷基醇，更佳的为甲醇和/或乙醇；所述的有机溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为20～30ml/g，更佳的为30ml/g；所述的钯碳的规格较佳的为钯碳中钯的质量百分比为5～20％，更佳的为10％；钯碳的用量较佳的为化合物IV质量的5％～10％，更佳的为10％；所述的氢气的压力较佳的为0.1～0.3MPa，更佳的为0.1MPa；所述的反应的温度较佳的为20～30℃，更佳的为25℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12小时。

本发明中所述的如式IV所示的化合物可由下述方法制得：将如式III所示的化合物进行Bucherer-Bergs反应，即可；

其中，所述的Bucherer-Bergs反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件；本发明特别优选下述方法和条件：在水与有机溶剂的混合溶剂中，将化合物III与氰化钾和/或氰化钠，以及碳酸铵反应，即可。

其中，所述的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，更佳的为DMF，其中水与有机溶剂的体积比较佳的为1∶1～2∶1，更佳的为1∶1，所述的混合溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为5～10ml/g，更佳的为6ml/g；所述的氰化钾和/或氰化钠的用量较佳的为化合物III摩尔量的1.5～3倍，更佳的为1.5～2.5倍，最佳的为1.5倍；所述的碳酸铵的用量较佳的为化合物III摩尔量的2～4倍，更佳的为3～4倍，最佳的为4倍；所述的反应的温度较佳的为35～75℃，更佳的为55～65℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为3～12小时，优选4～6小时。

本发明中所述的如式III所示的化合物可由下述方法制得：将化合物II进行羟基的氧化反应，即可；

其中，所述的羟基的氧化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件；本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物II与二甲基亚砜(DMSO)、二甲基亚砜的活化试剂和三乙胺反应进行Swern氧化反应，即可。