[发明专利]爱维莫潘的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及到结构式为[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，通用名为爱维莫潘(alvimopan)的制备方法。 

背景技术

爱维莫潘(alvimopan)是世界首个用于预防及治疗术后胃肠功能紊乱的药物，作用于胃肠道μ阿片受体，竞争性拮抗内源性和外源性阿片类物质对胃肠功能抑制的影响。爱维莫潘(alvimopan)的化学名称为：[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，其结构式为： 

式4 

中国专利号为ZL 92102213.1的发明专利公开了一种哌啶衍生物的制备方法，该方法以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶、2-苄基丙烯酸乙酯为起始物料，依次经麦克尔加成、水解、缩合、手性柱层析、水解共五步反应制备目标化合物，该方法的优点是反应步骤相对较短，各步反应的条件不苛刻，其缺点是各步反应的产物均为浆状物，很不容易分离纯化，其中间体的分离、纯化、手性对映体的分离都需要通过柱层析的方法制备，因此收率低、操作繁琐、成本高，不适合工业化生产。 

JA Wemer等于1996年公开了一种爱维莫潘制备方法(JOC，61(2)，587-97，1996)，该方法以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶和丙烯酸甲酯为起始原料，经加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物，该方法解决了专利号为ZL 92102213.1公开方法中无法实现工业化生产的技术难题，而且步骤较短，但是缺点在于烷基化的反应制备过程中必须使用二异丙基锂作为碱化试剂，且需要在低温(-50～-40℃)、绝对无水条件进行，步骤较长，反应条件苛刻，并且该物质属于强碱性化合物，具有强腐蚀性，必须在氮气保护的条件下，低温、密闭保存，因此该方法不利于工业化生产。 

另外，中国专利号为ZL 200610013255.7的发明专利公开了一种爱维苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备爱维莫潘的新工艺，该工艺以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶为起始原料，然后与(S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸取代苄酯或(S)-磺酰基甲基苯丙酰甘氨酸取代苄酯进行N-烷基化，将两个手性的光学异构体经烷基反应合成制得(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羟基苯基-3，4-二甲基-1-哌啶基)-甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代苄酯，再经氢解或水解的方法制备获得爱维莫潘。但是，该方法在爱维苄酯的氢解生产过程中存在爆炸的安全隐患，而其碱解反应条件较苛刻，不适合工业化生产的需要。 

发明内容

本发明的目的在于提供一套适合于工业化且稳定、高效的爱维莫潘制备方法，将爱维莫潘粗品经成盐、重结晶、游离等步骤后制得纯度更高的爱维莫潘。本发明还提供了一种爱维莫潘粗品的制备方法。 

本发明所述方法反应条件温和，工艺路线稳定，适合于工业化大批量生产。同时，本发明所述方法通过爱维莫潘成盐和游离等步骤后，有效提高了爱维莫潘成品的产品质量。 

本发明将爱维莫潘粗品加入质量体积比为1∶1-5的有机溶剂中，按爱维莫潘与碱的摩尔比为1∶0.8～5的比例加入碱，加热至50～80℃使固体溶解，降温至0～30℃析晶，过滤制得爱维莫潘盐，将获得的爱维莫潘盐加入质量体积比为1∶1-5的水或有机溶剂中，滴加盐酸或氯化氢的有机溶剂，使溶液的pH值为5-7，过滤沉淀，用水或有机溶剂洗涤滤饼，经干燥后即得爱维莫潘。 

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、甲胺、二甲胺或它们的混合物。 

所述有机溶剂为醇、醚、卤代烃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、THF、二氯甲烷或它们的混合物。 

本发明所述爱维莫潘粗品的制备方法，是以(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯和(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料，通过N-烷基化、水解得到爱维莫潘粗品，具体步骤是将式2的化合物与式3的化合物按照1～1.5∶1的摩尔比加入有机溶剂中，然后按照式3化合物与碱的摩尔比为1∶1～20的比例加入碱进行N-烷基化反应，获得式1的化合物，再将式1的化合物加入有机溶剂中，滴加式1与无机碱的摩尔比为1∶1～6的水溶液，进行水解，制得爱维莫潘粗品。经检测，制得的爱维莫潘粗品中爱维莫潘的含量为95.0～99.0％。