[发明专利]一种新型的夫西地酸衍生物及其制备方法、医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的夫西地酸衍生物及其制备方法、医药用途。

背景技术

夫西地酸钠为一种具有甾体骨架的抗生素，通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用，对一系列革兰氏阳性细菌有强大的抗菌作用。葡萄球菌，包括对青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐药的菌株，均对本品高度敏感。夫西地酸钠与临床使用的其它抗菌药物之间无交叉耐药性。

夫西地酸钠在临床使用过程中需将注射用粉针溶于所附的无菌缓冲溶液中，然后用氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释至250～500毫升静脉输注，每瓶的输注时间不应少于2-4小时。但在使用过程中经常出现乳化、沉淀，必须立即弃去，严重影响临床使用的安全性和便利性。

夫西地酸钠在临床输注过程中会产生血管剧烈疼痛、静脉痉挛、血栓性静脉炎、血细胞和血小板减少、胃肠道反应等不良反应。

氨基酸，尤其是碱性氨基酸，可以减轻药物对血管的刺激性疼痛，精氨酸布洛芬、赖氨酸在国外临床中已取得广泛应用。

发明内容

本发明提供下式所示的新型的夫西地酸衍生物：

其中R代表碱性氨基酸残基，如赖氨酸、精氨酸，可以是L构型、D构型或者DL构型。

或者说R-NH2可以代表以下结构，可以是L构型、D构型或者DL构型：

本发明提供的新型的夫西地酸衍生物也可以是水合物或药学上可接受的溶剂化物。

本发明还提供此类衍生物的制备方法：将夫西地酸溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇或其任意混合溶剂，然后加入氨基酸水溶液，直接过滤或再加入乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇或其任意混合溶剂使其充分析晶、过滤。

式I所示的新型的夫西地酸衍生物可以用于制备治疗夫西地酸敏感性细菌感染的药物。

具体实施方式

通过下述实施例对本发明作进一步阐述，然而本发明的范围并不仅限于下述实施例。

实施例1

夫西地酸钠20g溶于200ml水中，滴加2N盐酸调节PH为2.0，过滤，水洗，70℃减压干燥过夜，得夫西地酸18.8g。

称取夫西地酸10g，溶于150ml无水乙醇，搅拌下加入L-精氨酸3.37g-15ml水溶液，室温搅拌反应2h。过滤，乙醇洗，50℃减压干燥，得L精氨酸夫西地酸11.6g。元素分析C37H62N408计算值(％)：C 64.32，H 9.04，N 8.11；测定值(％)：C 64.18，H 9.12，N 7.96。

实施例2

称取夫西地酸10g，溶于100ml无水乙醇，搅拌下加入L-赖氨酸2.8g-5ml水溶液，室温搅拌反应2h。过滤，乙醇洗，50℃减压干燥，得L-赖氨酸夫西地酸10.7g。元素分析C37H62N208计算值(％)：C 67.04，H 9.43，N 4.23；测定值(％)：C 67.22，H 9.28，N 4.16。

实施例3

参照实施例2的方法，以DL-赖氨酸代替L赖氨酸，制备得到DL-赖氨酸夫西地酸。C37H62N208计算值(％)：C 67.04，H 9.43，N 4.23；测定值(％)：C 67.28，H 9.15，N 4.08。

实施例4体外抗菌活性试验

取金葡菌菌种种于肉汤培养基中，于37℃培养18h后用比浊法测定菌液浓度后备用。取上述金葡菌悬液1ml置于无菌试管内，加入5％胃膜素(作毒力增强剂)9ml，按10倍顺序用无菌生理盐水稀释使细菌浓度分别为1.5×10⁸，1.5×10⁷，1.5×10⁶个/ml，供实验用。

选体重18-22g健康小白鼠40只，根据预试结果选用细菌浓度为1.5×10⁸ml的菌液，分别按每只9.5ml作腹腔注射。将小鼠随机分成4组，每组10只，分别为：第1组为空白对照组，给等容量生理盐水；第2组为夫西地酸钠注射液；第3组为L-精氨酸夫西地酸注射液；第4组为L赖氨酸夫西地酸注射液，进行观察。各给药组均以生理盐水稀释至5.0mg/ml，5ml/kg后，注射菌液1h后腹腔注射给药，8h后用同样剂量重复给药1次，观察48h。记录动物死亡情况。

表1夫西地酸注射液抗小鼠体内金葡菌的实验观察