[发明专利]乙醇包亲水油－亲水油包油-油包固体微球制备的方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种制药技术领域的制备方法，尤其是一种乙醇包亲水油-亲水油包油油包固体(S/O/hO/E)微球制备的方法。 

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等；基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以来，到目前为止，已有30多个蛋白药物产品投入临床使用，近200个在审批和研发过程中，涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因技术(Genentech)等一批新的大型医药公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展，其剂型技术进展缓慢。一方面，蛋白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短，需要注射给药；另一方面，许多何尔蒙、细胞因子类的蛋白药物治疗周期长，长期而频繁地注射成为必须，也影响患者顺应性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发，由于在制备微粒过程导致活性的损失诸如W/O/W法、包封率不高的S/O/W法和S/O/O法制备的微球易突释等缺点。发展制备具有活性保护的蛋白微球又可以提高包封率和突释的方法势在必行。到目前还未见利用乙醇包亲水油-亲水油包油油包固体(S/O/hO/E)方法制备微球的报道。 

经对现有技术文献的检索发现，[Lee E.S.，Kwon M.J.，Lee H.，and Kim J.J.，Stabilization of protein encapsulated in poly(lactide-co-glycolide)microspheres by novel viscous S/W/O/W method，International Journal ofPharmaceutics 331(2007)27-37]，(Lee E.S.，Kwon M.J.，Lee H.，and Kim J.J.，报道了利用新粘度S/W/O/W方法把蛋白稳定的包封在PLGA微球里，国际药学杂志，2007，331：27-37)。Lee E.S.等人在该文献报道了利用S/W/O/W方法制备了微球。该文献利用蛋白环糊精冻干然后磨碎，把磨碎的蛋白环糊精加到高粘度的多糖溶液及PLGA的二氯甲烷溶液乳化，最后到水相中硬化微球且只是针对蛋白类药物，没有见报道其他药物。但是蛋白质环糊精的颗粒与多糖水溶液接触难免蛋白质不溶解，溶解后的的蛋白水溶液很容易与PLGA的二氯甲烷接触，存在油水界面而导致聚集。同样致使包封率也不高，存在不完全释放。[Morita T.， Sakamura Y.，Horikiri Y.，Suzuki T.，Yoshino H.，Protein encapsulation intobiodegradable microspheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethyleneglycol)as a protein micronization adjuvant，Journal of Controlled Release 69(2000)435-444]，(Morita T.等人在该文献报道了利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球。只是改变了表面活性剂以前报道较多的是用PVA，在这篇文献改用PEG。但是仍然不能克服包封率低，存在突释和不完全释放的缺点。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种乙醇包亲水油-亲水油包油-油包固体微球制备的方法。使其制备的微粒表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规整无粘连；包封率高，突释小，载药量高。 

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明将药物颗粒分散在具有缓释或控释材料的有机溶液中，并搅拌、漩涡或超声等使之分散均匀形成混悬液；然后将混悬液加到外油相，再搅拌或漩涡形成微球，最后把它转移到大水相中固化1-4小时；然后离心收集微球，冻干保存。 

本发明包括以下步骤： 

①将药物颗粒加入到缓释或控释材料的有机溶液即油相(O)中搅拌或漩涡等使之均匀分散形成混悬液； 

所述的药物颗粒、缓释或控释材料，它们的重量百分比为0-50％、缓释或控释材料为50-100％。 

②将混悬液加入另一亲水有机溶液中即亲水油相(hO)，该油相不溶缓释或控释材料的有机溶剂，搅拌0.5-5min形成1-500μm的球。