[发明专利]一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，一种氨基糖苷类化合物化学结构及其提取分离方法。

背景技术

氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有依替米星等半合成氨基糖苷类，均属广谱抗生素。

氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。研究表明，此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。

氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。

硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效：呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。

目前，生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号：93112412.3)。其主要步骤为：庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2，，6，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，得到纯度为90％-95％的P1，然后加入乙醛，在0-5℃冰水浴中用还原剂氢化，得到3，2，，6，-三-N-乙酰基-1-N乙基庆大霉素C1a(P2)，经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2，纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液，水解回流48小时，水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液，加酸成盐，活性炭脱色，冷冻干燥，即得依替米星盐。

硫酸依替米星是一种多结构产品，生产中难于提纯，本发明在纯化过程中意外的发现一种新的化合物，该化合物迄今为止，尚未发现有专利或文献报导。经体外抗菌试验发现，该化合物在常规浓度下即可有效杀灭大肠埃希菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橡酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌和葡萄球菌等。

发明内容

本发明之目的在于对氨基糖苷类化合物进行深入研究，以其寻找MRSA对其敏感，耳肾毒性低的新氨基糖苷类抗生素。

本发明提供一种结构式如下的化合物或其药学上可接受的盐。

式(I)

本发明的式(I)化合物可形成药学上可接受的无毒盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐，与有机羧酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐，或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，以及与普通已知的并常规应用于喹诺酮化合物技术领域中的其它酸的盐。可按常规转化方法制备这些酸加成盐。

本发明可以采用如下的制备方法制备：

取生产过程中的硫酸依替米星粗品，加水溶解，上样于HD-2弱酸性阳离子交换树脂柱，分别用水，氨水梯度洗脱，TLC检识(展开剂：氯仿-甲醇-氨水，1∶1∶1，lowerlayer，I2)并合并流份，得到杂质富集流份。分别将杂质富集流份经反复用硅胶H(氯仿∶甲醇∶氨水(2∶1∶1，lower layer)和CM-Sephadex C-25进行柱层析分离，收集至第五个组分，为该化合物。

核磁共振波谱解析，该物质的¹H，¹³C NMR数据见表1。

表1：¹H，¹³CNMR数据