[发明专利]布地奈德纳米结晶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种布地奈德纳米结晶制剂的处方及制备工艺。

背景技术

布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，为白色或类白色结晶粉末，不溶于水。它具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。它能增强内皮细胞平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。临床上布地奈德的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂主要应用于除激素抵抗性哮喘以外的各种类型慢性哮喘的缓解期治疗，主要用于中重度哮喘和轻度持续性哮喘患者。但由于其为脂溶性成分，不溶于水，所以其吸收利用度差，目前仍是其主要缺陷。

纳米技术近年来已被应用于多种领域，纳米结晶混悬液是一种不用载体材料，利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于1μm，一般在100～500nm之间。纳米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。

发明内容

本发明针对布地奈德现有的水溶差的临床应用局限性，采用高压匀质法制成布地奈德纳米结晶，再将纳米混悬液冷制成气雾剂、口服或注射制剂。可以增加布地奈德的生物利用度，进而减小其毒副作用，并增加体系的稳定性。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明的布地奈德纳米结晶制剂的原辅料组成如下，均为重量份：

布地奈德2份，稳定剂1份，注射用水补足至100份。

上述稳定剂包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。

本发明的布地奈德纳米结晶制备过程如下：

(1)将稳定剂0.2-20重量份溶解在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到溶液A；

(2)将布地奈德0.4-20重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B；

(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切1-5min，制得混悬剂C；

(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500-2000bar下分别循环5-20次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；

(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入1％～10％(W/V)冻干保护剂冻干后即得布地奈德米结晶；

步骤(5)所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的一种或多种。

通过工艺优化和处方筛选，选择适当的均质压力和稳定剂浓度及组成，可制备出粒径大小可以控制、稳定性较好的布地奈德纳米结晶。将布地奈德纳米结晶混悬液与冻干保护剂混合，再冷冻干燥后制得的布地奈德纳米结晶，对其进行扫描电镜实验，布地奈德纳米结晶粉末呈不规则的结晶状态，粒径在100～1000nm，也可以证实纳米结晶制剂的形成。布地奈德纳米结晶制剂制备工艺易于放大，处方简单，将其冷冻干燥后可以提高药物的稳定性，减小给药体积，能更好的促进药物的溶解与吸收，增加生物利用度，减小给药剂量，降低毒副作用。

附图说明

图1光学显微镜下的布地奈德纳米结晶混悬剂

图2布地奈德纳米结晶混悬剂透射电镜扫描结果

图3布地奈德纳米结晶混悬剂原子力显微镜分析结果

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。

实施例1：

一种布地奈德纳米结晶的制备方法，制备步骤如下：

(1)将HPMC 0.5g、卵磷脂1g、TPGS0.5g分散在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到溶液A；

(2)将布地奈德2g分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B；

(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切3min，制得混悬剂C；

(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500均质10次、1500bar下均质20次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；