[发明专利]1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及如通式I所示的具有5-羟色胺1A(5-HT_1A)受体配体和5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)双重活性的N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物，以及他们的制备方法，及其在预防或治疗与5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛等中的应用，或作为工具药用于研究5-HT功能及其5-HT功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。 

背景技术

5-羟色胺(5-HT)，又称血清素(Serotonin)，既是重要的单胺类神经递质，又是一种血管活性物质，5-HT在中枢神经系统(CNS)中的分布十分广泛，参与几乎人体所有的生理和行为功能的调控，包括情感、认知、感觉、神经营养、食欲、内分泌功能、胃肠道功能、运动功能、性行为和睡眠等。研究5-HT各类受体(5-HTR)有助于阐明各种神经、精神疾病的生理病理机制以及制订相应的治疗对策。目前人类5-HTR至少存在7种类型(5-HT₁R～5-HT₇R)，这7种类型受体又可进一步分成若干亚型。在5-HTR众多亚型中，以5-HT_1AR的研究最为广泛和深入，其配体具备非常广阔的药物开发前景。 

5-HT_1AR是5-HT系统神经传递的重要调节因素。当神经冲动抵达神经末梢时，突触前膜的囊泡释放神经递质5-HT进入突触间隙，在与膜上5-HTR作用后，大部分被5-HT转运体重摄取(SSR)进入突触前膜内，其中一部分重新进入突触小泡内储存，另一部分被单胺氧化酶降解以终止其活性。5-HT_1AR信号转导都是通过与G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶的活性，使得第二信使环腺苷酸单磷酸酯(cAMP) 合成减少，激活钾离子通道，导致膜发生超极化，形成抑制性突触后电位，进而启动细胞效应。 

此外，5-HT_1AR还参与在应激应答中起重要作用的下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)的调节。很多研究已证明了5-HT_1AR在中枢神经系统的许多功能活动中发挥着重要作用，与焦虑、抑郁、精神分裂症、疼痛、认知能力、饮食行为、性活动、阿尔茨海默症和睡眠觉醒周期等都有密切联系。 

因此，研发新型的可以选择性调节5-HT_1AR的配体(5-HT_1ARL)具有重要的意义，如众多的5-HT_1AR部分激动剂(如丁螺环酮等)是一线抗焦虑药物，同时具有抗抑郁活性。 

5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)是选择性作用于5-HT转运体的药物，是当前一线的抗抑郁和抗焦虑药物，如舍曲林、氟西汀和帕罗西汀等。 

大量试验证据显示，5-HT_1ARL药物与选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)药物联合使用可以缩短起效时间，增强药物作用效果。设计合成具有5-HT_1ARL和SSRI双重活性的新型配体，并进行相应的药理学研究，有助于开发出起效快、副作用小的新型抗抑郁、抗焦虑、促认知等神经精神活性药物。 

早期发现的芳基哌嗪类化合物维拉唑酮(Vilazodone，EMD68843)，表现出SSRIs作用和5-HT_1AR部分激动作用，表现出较好的抗抑郁作用，目前处于III期临床研究，但其临床治疗效果似仍不够理想(ME Page，et al.JPharmacol Exp Ther，2002，302：1220；MJMilan.Neurotherapeutics，2009，6：53)；而SB-649915则对其对5-HT_1A/1BR都有拮抗作用同时还能抑制5-HT的重摄取，并且体外试验证实其能够较为迅速的发挥抗焦虑效果(MJ Milan.Neurotherapeutics，2009，6：53)。目前，主要是基于5-HTRL和SSRI双重作用原理，尝试将二者的药效团糅合到一个分子中，如将对5-HT转运体有活性的取代吲哚环或苯并噻吩环与另一对5-HT_1AR起作用的药效团(如芳基哌嗪或四氢异喹啉等)有机地连接，达到同一小分子同时具有调节5-HT_1AR和抑制5-HT转运体的双重作用，进而起到快 速抗抑郁、抗焦虑作用(李鹏，杨日芳，李锦，恽榴红.5-羟色胺(5-HT)_1A受体配体的研究进展.中国药物化学杂志，2008，18(3)，228-238)。