[发明专利]吲哚类生物碱菲地鳃甲素、菲地鳃乙素及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一类从中国南海软体动物菲地鳃(Phidiana militaris)中分离得到的新吲哚类生物碱化合物，尤其是菲地鳃甲素、菲地鳃乙素(phidianidine A，phidianidineB)及其制备方法和用途。该类化合物对多种肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用，可作为一类研制新的抗肿瘤药物的先导化合物，也可作为治疗各种临床常见多发癌症的药物。

背景技术

菲地鳃(Phidiana militaris)在分类学上属于软体动物门(Mollusca)复足纲(Gastropoda)后鳃亚纲(Opisthobranchia)裸鳃目(Nudibranchia)海神鳃科(Glaucidae)动物。海洋后鳃亚纲软体动物(Opisthobranchia)，其成年体体表的被壳或退化成骨针或防卫性表皮腺体，或完全消失，动物表面完全裸露。由于失去了物理保护，海洋后鳃亚纲软体动物的生存主要依赖于化学防御机制。大多数海洋后鳃亚纲软体动物通过选择适当的食物，并将其中有用的代谢物质经过进一步生物转化或积累到身体的特定部位作为化学防御性物质，以保护自己不受天敌的捕食；少数动物能够生物合成自身所需要的化学物质，从而建立其化学防御体系。显然，研究后鳃亚纲软体动物及其食源生物的化学组成，可以揭示它们之间的食物链关系，并进一步阐明这些化学物质的生态学作用。由于相同软体动物在食性上具有统一性，因此对其体内化学成分的分析也有助于其分类学的研究。同时，这种进化的化学防御体系为我们提供了一条从自然界寻找生物活性物质的新方法。

进化过程中，海神鳃科(Glaucidae)动物的硬壳退化完全消失，具有嗅角和用来呼吸的二次鳃。以海葵、海绵、水蛭为食。其因多彩多姿的体色被誉为“海中的宝石”，其身上鲜艳的体色主要取自猎物，有警告猎食者的作用。它们大多能保留和转化猎物体内的有毒化学物质，作为其化学防御的手段。其分布在热带海域，从潮间带到水深30米的亚潮带都有分布。按角突排列不同的方式常被作为分类依据，常见的有五个属：Phidiana、Cratena、Babakina、Phyllodesmium和Pteraeolidia。

发明内容

在开发利用我国的海洋生物资源，从中寻找具有生物活性及药用前景的海洋天然产物的过程中，我们发现，从中国海南亚龙湾产的菲地鳃软体动物的表皮和内脏正丁醇提取物中分离得到的新吲哚类生物碱化合物，特别是菲地鳃甲素和菲地鳃乙素(这两个化合物均系首次从中国海南亚龙湾产菲地鳃软体动物中提取得到，故分别命名为菲地鳃甲素、乙素)在体外抗肿瘤筛选实验中，菲地鳃甲素和菲地鳃乙素对多种肿瘤细胞株显示良好的抑制活性。文献检索表明，菲地鳃甲素和菲地鳃乙素是含有胍基链、1，2，4-噁二唑基团的结构新颖的吲哚生物碱化合物。体外抗肿瘤生物活性筛选实验表明，菲地鳃甲素对大鼠胶质瘤C6细胞和小鼠前脂肪细胞3T3-L1显示非常显著的细胞毒活性，对人宫颈癌Hela细胞和大鼠心肌细胞株H9C2显示显著的细胞毒活性，对人结肠癌上皮细胞CaCo-2显示相对弱的细胞毒活性；菲地鳃乙素则对大鼠胶质瘤C6细胞、人宫颈癌Hela细胞和小鼠前脂肪细胞3T3-L1显示非常显著的细胞毒活性，对大鼠心肌细胞株H9C2显示显著的细胞毒活性，对人结肠癌上皮细胞CaCo-2显示相对弱的细胞毒活性。

因此，本发明的目的在于提供一类新的吲哚类生物碱化合物菲地鳃甲素或菲地鳃乙素。

本发明的另一目的是提供上述吲哚类生物碱化合物菲地鳃甲素或菲地鳃乙素的制备方法。

本发明的还一目的是提供上述吲哚类生物碱化合物菲地鳃甲素或菲地鳃乙素在制备治疗癌症和/或肿瘤的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明提供了吲哚类生物碱化合物菲地鳃甲素或菲地鳃乙素，具有如下的化学结构式：

菲地鳃甲素            菲地鳃乙素

本发明中，上述化合物均系首次从中国海南亚龙湾产菲地鳃软体动物中提取得到，故分别命名为菲地鳃甲素(phidianidine A)、菲地鳃乙素(phidianidineB)。

根据本发明的吲哚类生物碱化合物对多种肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用，可作为一类研制新的抗肿瘤药物的先导化合物，也可作为治疗各种临床常见多发癌症的药物。

根据本发明的另一目的，本发明提供了从中国南海菲地鳃软体动物提取分离吲哚类生物碱化合物菲地鳃甲素和菲地鳃乙素的方法，包括如下步骤：