[发明专利]一类降血脂化合物及其制备方法和用途

说明书

所属领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一类降血脂化合物及其制备方法和用途。

背景技术

世界卫生组织报告，心脑血管疾病是造成人类死亡的主要原因。我国每年因高血脂引起的高血压、心梗、脑梗、中风、等以每年12％的速度上升；仅中风病人每年近350万；1/3的成年人血脂普遍偏高。高血脂症引起的动脉粥样硬化导致的死亡占心脑血管疾病死亡率的75％，并且在80-90％的30岁以上成年人均发现有动脉硬化症状，是人类健康的隐形杀手。另外，研究发现外周动脉血管疾病也是一种与血脂代谢异常相关的类冠心病。降低血脂是预防和治疗这些心脑血管疾病以及肥胖等慢性疾病的根本办法。降血脂治疗一直是全球医药界关注的热点，2006年调血脂类药物的销售额达到了352亿美元；同期我国调血脂用药为48亿元。

目前临床使用的降血脂药物主要有：①胆酸螯合剂类(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.)；②抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、ACAT抑制剂及胆固醇生物合成过程中其他非关键酶抑制剂(Robinson JG.Simvastatin：present and future perspectives.Expert OpinionPharmacotherapy 2007，8，2159-2172.杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.)；③升高高密度脂蛋白药物(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.Cannon CP.High-density lipoprotein cholesteroland residual cardiometabolic risk in metabolic syndrome.Clinical Cornerstone 2007，8，S14-S23.)；④降甘油三酯类药物如贝特类、烟酸类(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.)；⑤联合用药(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.)；⑥天然降血脂药物(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.Bhutani KK，Birari R，Kapat K.Potential anti-obesity and lipid lowering natural products：A review.Natural ProductCommunications 2007，2，331-348.)。这些降血脂药物都存在缺点、不足和毒副作用(RobinsonJG.Simvastatin：present and future perspectives.Expert Opinion Pharmacotherapy 2007，8，2159-2172.杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.Cannon CP.High-density lipoprotein cholesterol and residual cardiometabolic risk inmetabolic syndrome.Clinical Cornerstone 2007，8，S14-S23.Bhutani KK，Birari R，Kapat K.Potential anti-obesity and lipid lowering natural products：A review.Natural ProductCommunications 2007，2，331-348.)，例如：广泛使用的他汀类主要副作用是造成代谢障碍，对肝脏和肌肉的双重毒性作用。最严重的不良反应是肌病：横纹肌溶解。联合用药时肌肉溶解加剧(Phillips PS，Haas RH.Statin myopathy as a metabolic muscle disease.Expert RevCardiovasc Ther 2008，6(7)，971-8.)。还有一部分高血脂病人对他汀治疗无效，迫切需要新型降血脂药物(El Harchaoui K，Akdim F，Stroes ES，Trip MD，Kastelein JJ Current and futurepharmacologic options for the management of patients unable to achieve low-densitylipoprotein-cholesterol goals with statins.Am J Cardiovasc Drugs 2008，8(4)，233-42.)。贝特类药物的不良反应有胃肠反应，严重的导致肝、肾功能损害，与他汀类联用增加肌病危险。个别患者服药后发生药物性横纹肌溶解症，表现为肌肉疼痛、无力、肌肉抽搐。烟酸类药物的不良反应：烟酸需要服用大剂量才有调节血脂作用，随着剂量加大，副作用随之增加，主要表现为红斑、头痛、乏力等，部分病人还出现胃炎、胃溃疡及房性心律失常、血尿酸水平增高等不良反应。胆酸螯合剂类的不良反应包括恶心、腹胀、便秘、腹泻、肠梗阻等胃肠道反应，由于胃肠道反应较重，目前在临床上已不大应用。多烯类药物易氧化成致动脉粥样硬化的物质，还具有抗血小板聚集作用。