[发明专利]一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用，属于药物化学技术领域。 

背景技术

在萘酰亚胺母体环上并入各种芳香环，是提高该类衍生物DNA的结合能力和抗肿瘤活性的有效方法。Remers研究组首先用蒽环代替萘环，设计出抗肿瘤化合物Azonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-1，9-蒽酰亚胺)，其对人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人结肠癌WiDr细胞的IC₅₀值可达到10^-7-10^-8M(Sami S M，Dorr R T，et al.J.Med.Chem.，1993，36(6)：765-770)。Brana研究组先后合成了咪唑、吡嗪、呋喃和噻吩并萘酰亚胺4类衍生物，它们对人结肠癌HT-29、人子宫癌Hela和前列腺癌PC-3细胞均表现出良好的肿瘤抑制活性。国内钱旭红研究组在萘酰亚胺的并环修饰方面也做了大量工作。他们合成的噻唑并萘酰亚胺化合物对人肺癌A549和鼠白血病P388细胞的半数抑制浓度可低到nM级，是高效的肿瘤抑制剂(Qian X，Li Z，Yang Q.Bioorg.Med.Chem.，2007，15：6846-6851)。 

由此可知，继续萘酰亚胺并环的研究，不断扩充抗肿瘤化合物的筛选范围，将有助于发掘出高效、低毒、高选择性的抗肿瘤先导，推动药物化学和生命科学的发展。 

发明内容

本发明是对萘酰亚胺并环研究的延续，在萘酰亚胺的萘环的3和4位稠合上2，1，3-噻二唑，进一步增大化合物的共轭平面并改变整个分子的电荷分布，期望可以改善化合物性质，提高其肿瘤细胞增殖抑制活性。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺化合物其化学分子结构通式如下： 

式中：R为 

C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-OH、 或-CH₂-R₃

其中，R₁，R₂均同为甲基、乙基，或R₁+R₂为哌嗪环、吗啉环、甲基哌嗪环、硫代吗啉环；R₃为乙烯基或苯基；n＝2～4。 

所述的一类2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺化合物在肿瘤细胞中的应用，将所述的萘酰亚胺类衍生物用细胞培养液配制成不同浓度的药液，用7721人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、HL60人白血病细胞和A549人肺腺癌细胞进行体外抗肿瘤活性测试。方法是：取处于对数生长期1/3-1/2的细胞，消化后反复吹打成悬浮状。通过细胞计数法确定细胞密度，按所需密度接种于96孔板细胞培养板中，每孔200μL。在37℃、5％CO₂的细胞培养箱中温育24h后，加入不同浓度梯度的药物，终浓度从10^-8到10^-5M，每个浓度均为6个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。继续培养48小时，使药物与细胞充分作用。每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20μl，孵育3-4小时后，小心吸尽培养基。每孔加入200μLDMSO，振荡10分钟，使紫色结晶物完全溶解。用酶标仪上测定波长为570nm处的OD值，按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率： 

肿瘤抑制率＝(对照组OD值一治疗组OD值)/对照组OD值×100％。 

所述的衍生物如下：N-(N’，N’-二甲基胺基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物1)、N-(N’，N’-二乙基胺基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物2)、N-(N’，N’-二甲基胺基丙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物3)、N-(2’-哌嗪基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物4)、N-丁基-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物5)、N-(2’-羟基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物6)、N-烯丙基-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物7)、N-苄基-2，1，3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物8)。 

上述萘酰亚胺衍生物的合成路线如下：