[发明专利]一种制备精氨酸酮洛芬的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说，涉及一种制备精氨酸酮洛芬的方法。

背景技术

精氨酸酮洛芬为酮洛芬和精氨酸的复盐，也称为酮洛芬精氨酸盐，本品为一种酮洛芬的新型药物组合，具有强效的抗炎、镇痛作用。精氨酸酮洛芬不仅保持了酮洛芬的原有药效，而且改变了其不溶于水的性质，使其具有良好的水溶性，使这一强效的抗炎、镇痛药物可制成粉针剂，不仅减少了用量，提高了速效，而且更降低了酮洛芬对胃肠道的刺激性，扩大了酮洛芬在临床上的使用范围。

目前，国内精氨酸酮洛芬的生产主要采用冻干结晶方法制备精氨酸酮洛芬，例如，中国专利公开号CN1376670，公开日2002-10-30，公开了一种精氨酸酮洛芬的制备方法，其为在反应瓶中依次加入酮洛芬、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自-40℃起分段升温真空冷冻干燥，得到白色固体。但是，上述方法的缺点在于：

1、采用的反应温度过低，对工业上生产设备和生产环境都带来了挑战，一般设备无法经受住-40℃的低温，这无疑增加了生产成本；

2、反应物需要在-40℃的温度下事先预冻8小时，然后自-40℃起分段升温，一直升温至30℃，升温共需要30小时，反应所需时间过长，进一步增加了生产成本，降低了生产效率；

3.采用冻干结晶法得到的产品，产品杂质相对较高，且产品多孔、蓬松、性质不稳定。

为了解决上述缺点，本发明提供了一种采用溶媒结晶法制备精氨酸酮洛芬的方法，并将其制成粉针剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备精氨酸酮洛芬的方法，该方法工艺简单、生产周期短、成本低，适合于工业化生产。

为了实现本发明的目的，本发明的制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤：

1)无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至50～70℃，然后加入精氨酸粉末反应至溶液澄清；

2)然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。

其中，步骤1)中酮洛芬与乙醇溶液的质量体积比(g/mL)为1∶3～6；所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为95％～100％。

精氨酸与酮洛芬的摩尔比为1∶1.0～2.0，优选为1∶1.0～1.05。

步骤2)中所述降温结晶为：首先以每小时5～10℃的速度降温至25～35℃后，保温搅拌1～3小时；然后再以每小时5～10℃的速度降温至10～15℃。优选的是，首先降温至25～30℃后，保温搅拌1～3小时；然后再次降温。

所述真空干燥的真空度为0.5～1.0kgf/cm²，干燥温度为40～70℃，干燥时间为3～6小时。

本发明所述精氨酸为D-精氨酸、L-精氨酸或DL-精氨酸；所述酮洛芬为左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。

本发明制备方法还包括步骤3)将制备得到的精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，无菌分装后的产品即为注射用精氨酸酮洛芬粉针剂。

综上所述，本发明的精氨酸酮洛芬的制备方法，其是将酮洛芬溶于乙醇中，然后在常压下与精氨酸粉末进行反应，反应温度为50～70℃，反应时间约为30～60分钟；反应完成后，通过溶媒结晶法降温结晶。

本发明的制备精氨酸酮洛芬粉针剂的方法具有以下优点：

1、本发明中精氨酸粉末无需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，操作简便，反应过程短；

2、本发明中酮洛芬与精氨酸为一步成盐反应，操作简单，反应温度不需太高；收率较高，达到92％以上，适合于工业化生产；

3、本发明中采用溶媒结晶法使精氨酸酮洛芬结晶，该方法能除去母液中含有的大量杂质，因此与冻干结晶产品相比纯度更高、性质更加稳定。

附图说明

图1为本发明的制备精氨酸酮洛芬粉针剂的工艺流程图。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围(注：以下实施例均为按图1所示的工艺流程制备)。

实施例1

在无菌条件下，将50.8g酮洛芬(0.2mol)溶于203.2ml 95％乙醇溶液中，在搅拌条件下，升温至50℃，然后加入34.8g精氨酸(0.2mol)粉末反应至溶液澄清为止，反应时间为40分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时5℃的速度降温至30℃，保温搅拌3小时，然后再以每小时5℃的速度降温至15℃，抽滤；然后在温度50℃、真空度0.7kgf/cm²的条件下真空干燥5小时，得无菌精氨酸酮洛芬80.5g，总收率为93.8％。