[发明专利]苯并氮杂环羟乙基胺类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种新颖的苯并氮杂环羟乙基胺类化合物，具体地，如式(I)所示。本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病的药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病是一种常见的老年性神经退行性疾病，其已成为老年人群中继心血管疾病、恶性肿瘤、中风之后威胁健康的第四大杀手。阿尔茨海默病的关键病理学特点为神经细胞外形成老年斑(SenilePlaque，SP)，而老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白(Aβ)，其具有神经毒性，能够导致炎性反应神经细胞死亡。据1992年Hardy等人提出的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联反应病理假说，Aβ是β-淀粉样前体蛋白(APP)先后经过β-分泌酶(BACE1)，γ-分泌酶裂解而得到的。

BACE1(又称为Asp2、Memapsin2)属于天冬氨酸蛋白酶家族，具有β-分泌酶的特性。它是催化Aβ产生的限速酶(Hardy J.，HigginsG.A.Science，1992，256(5054)：184-185)。BACE1催化水解的原理是：催化中心两个天冬氨酸残基活化一个水分子，亲核进攻底物肽键致使其水解断裂(Shimizu H.，et al.，Mol.Cellar Biol.，2008，28(11)：3663-3671)。因此，BACE1被认为是治疗阿尔茨海默病的有效靶标(Ghosh AK，et al.，Neurotherapeutics，2008，5：399 408)。通过抑制BACE1活性以降低脑内Aβ水平，进而达到缓解或治疗阿尔茨海默病的策略已被广泛接受。BACE1抑制剂作为阿尔茨海默病的治疗药物时，不但是高效的，并且其对BACE1的选择性应强于对天冬氨酸蛋白酶家族的其它成员(例如BACE2、组织蛋白酶D等)的选择性(Saunders A.J.，et al.，Science，1999，286(5443)：1255-1255)。

从第一代BACE1抑制剂OM99-2出现以来，迄今为止，大量的文献报道了不同种类的BACE1抑制剂，这些抑制剂大多是BACE1催化过渡态的模拟物，即通过与催化中心两个天冬氨酸残基相互作用而发挥抑制活性(Ghosh A.K.，Gemma S.，Tang J.Neurotherapeutics，2008，5：399 408)。按其作用的核心结构不同大致可以分为几类，如statine，norstatine，hydroxyethylamine类抑制剂等。虽然一些化合物具有强抑制活性，但在选择性、透过血脑屏障的能力、以及稳定性等方面的不足使得进一步寻找具有良好药学性质的抑制剂成为必需。其中，Hydroxyethylamine(HEA)类抑制剂是其中最具前景的抑制剂之一，具有药代动力学性质等方面的明显优势，因而成为筛选BACE1抑制剂的优先选择的先导结构。

本发明以HEA结构为基础，涉及新型的BACE1抑制剂的设计、合成、和评价。

在本发明的新型BACE1抑制剂中，涉及到新颖的N-端结构。

本发明的化合物采用TruPoint^TMβ-分泌酶测定试剂盒进行分子水平的评价，部分化合物达到了微摩尔浓度水平，获得了一类新型的BACE1抑制剂。

发明内容

本发明的一个方面涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：

其中，

-A-B-选自-CH＝CH-、-(CH₂)₂-、-CH＝N-、CH₂-NH-、-N＝CH-、-NH-CH₂-、-(CH₂)₃-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-N＝CH-CH₂-、-NH-CH＝CH-、-NH-CH₂-CH₂-、-CH＝N-CH₂-、-CH₂-N＝CH-、-CH₂-NH-CH₂-、-CH₂-CH＝N-、-CH＝CH-NH-、和-CH₂-CH₂-NH-；