[发明专利]双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，具体涉及一种双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。

背景技术

双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐是治疗心脏病药物吡西卡尼的中间体，所述双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的化学结构式如式(I)所示。

吡西卡尼[N-(2，6-二甲基苯基)-8-双稠吡咯-乙酰胺盐酸盐半水合物]为一口服有效的Ic类抗心律失常药，适用于室性或室上性心律失常，特别用于其他抗心律失常药无效或不能耐受的室性心动过速的治疗，很少引起中枢神经系统不良反应和抗胆碱效应。吡西卡尼有以下药动学特点：胃肠道吸收快，无肝脏首关效应，半衰期短。这些药动学特点使吡西卡尼具有起效快、药物不易蓄积、不良反应相对较少等优点。国外于1981年开始开发吡西卡尼。1991年3月29日作为抗心率失常Ic类药在日本上市，是日本第一制药株式会社的主要拳头产品，上市剂型为片剂。1993年1月，该产品新增加了抗心动过速适应症，并开发了注射剂，临床上用于各种原因造成的心动过速的急救。国内于2003年开始有吡西卡尼的新适应症临床申报，目前处于临床研究阶段。

中国专利《吡咯嗪衍生物的制备方法》(公开号为：CN1038452A)公开了一种利用1，7二氯-4-庚酮与氨、丙酮合氰化氢以及NaOH进行反应制备7α-氰基-2，3，5，6，7α-六氢-吡咯嗪的方法，但是该方法并未给出双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。

另外，有报道披露用生物提取方法来生产双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐。双稠吡咯啶生物碱广泛存在于多种植物中，据统计，世界上约有6000种植物含有双稠吡咯啶生物碱，因此可以通过从这些植物中提取双稠吡咯啶生物碱，然后再加工合成双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐。但是，植物提取的方法工艺复杂、成本高、纯度低，而且提取的量很少，不能满足庞大的需求。

发明内容

为克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种得率高、纯度好、适合工业化生产的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。

为解决上述技术问题，实现上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：

一种双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐方法，其包括以下步骤：

步骤1)双稠吡咯啶氯酸盐的制备；

步骤2)双稠吡咯啶-9-乙氰的制备；

步骤3)双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备。

首先，制备双稠吡咯啶氯酸盐，其包括以下步骤：

(1)制备1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮，所述1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮的化学结构式如式(II)所示。

(2)向装有低温循环装置和温度计的反应容器中加入浓氨水和氯化铵，将反应体系冷却到-10℃，然后加入所述1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮，再通入过量氨气，控制反应温度在5-10℃、压强为5-10MPa的条件下反应10-20小时。

(3)反应结束后减压除去溶剂，用二氯甲烷(DCM)洗涤残余固体物，抽滤，得淡黄色粗品，再用有机溶剂混合液重结晶，得到白色固体双稠吡咯啶氯酸盐，所述双稠吡咯啶氯酸盐的化学结构式如式(III)所示。

优选的，所述浓氨水的用量是所述1，7-二对硝基苯磺酸酯-4-庚酮质量的1-1.5倍。

进一步的，所述机溶剂混合液是由异丙醇与甲醇组成。

优选的，所述异丙醇与甲醇的体积比为3-4∶1。

然后，制备双稠吡咯啶-9-乙氰，其包括以下步骤：

(1)将上一步反应制得的双稠吡咯啶氯酸盐加入到反应容器中，然后再依次加入1，4-二氧六环和氰基乙酸钠(NCCH₂COONa)。

(2)机械搅拌使充分溶解，同时升温至80-100℃，反应2-4小时。

(3)用薄层色谱法(TLC)跟踪反应过程，反应结束后，抽滤，旋干后得粗品双稠吡咯啶-9-乙氰，所述双稠吡咯啶-9-乙氰的化学结构式如式(IV)所示。

所述反应方程式如下：

优选的，所述双稠吡咯啶氯酸盐与所述氰基乙酸钠的当量比是1∶1-1.5。

优选的，所述1，4-二氧六环的用量为所述双稠吡咯啶氯酸盐的4-6倍。

最后，制备双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐，其包括以下步骤：

(1)将上一步反应制得的双稠吡咯啶-9-乙氰溶解于30-36％的浓盐酸(HCl)中，加热至90-120℃，反应3-5小时。反应方程式如下：