[发明专利]一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种卡维地洛磷酸二氢盐晶体及其制备方法。

背景技术

卡维地洛(carvedilol)的化学名为(±)-1-(咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(1邻甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，其化学结构式如下：

卡维地洛是一种具有α-受体阻断活性的非选择性β-肾上腺激素阻断剂，其α-阻断活性对身体某些部位的神经冲动反应有影响，β-肾上腺素受体阻断剂对血管有扩张作用。它是一种具有多重作用的药物，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛等疾病。

卡维地洛在美国专利No.4503067中被公开，该专利涵盖了将卡维地洛与等量的有机或无机酸反应，从而形成在医学上可以接受的卡维地洛盐，如卡维地洛磷酸盐。

卡维地洛含有α-羟基仲胺官能团，pKa为7.8。卡维地洛在碱性和中性介质中的溶解度相对较低(＜1μg/mL)。pH值降低时，卡维地洛在水中的溶解度先增大后减小，室温下在pH＝7时其溶解度约为23μg/mL，在pH＝5附近时达到平稳值(约为100μg/mL)，在pH值低于4时，由于受到其质子化形式和在原位形成相应的盐的作用，溶解度减小。例如卡维地洛在模拟胃液的酸性介质中不溶，就是因为在原位生成卡维地洛盐酸盐。

卡维地洛盐具有更大的水溶性和化学稳定性，在医学应用中比卡维地洛更具优势，可以更大限度地发挥药物卡维地洛的作用。卡维地洛盐在哺乳动物体内通过胃肠道的吸收，可以获得预期或延长的全身系统药物水平。

专利中已报道的卡维地洛盐的形式有卡维地洛盐酸盐、卡维地洛醋酸盐、卡维地洛乳酸盐、卡维地洛磷酸盐、卡维地洛磷酸一氢盐、卡维地洛磷酸二氢盐等。

卡维地洛磷酸二氢盐可以分离得到纯的结晶固体，较之相应的卡维地洛游离碱或其它卡维地洛制成的结晶盐，如盐酸盐，具有更高的水溶性。该盐也具有提高制剂中卡维地洛稳定性的优点，因为对药物降解起关键作用的部分，即连接在卡维地洛母核结构上的胺基官能团，经过质子化形成了盐。

卡维地洛磷酸二氢盐的晶体有多种晶型，专利文献的报道中有如下晶型和无定型：

美国专利997230公开了卡维地洛磷酸二氢盐半水合物(Form I)、卡维地洛磷酸二氢盐二水合物(Form II)、卡维地洛磷酸二氢盐甲醇溶剂化合物(Form III)、卡维地洛磷酸二氢盐二水合物(Form IV)、卡维地洛磷酸二氢盐(Form V)五种晶型；

专利WO2007144900公开了卡维地洛磷酸二氢盐倍半水合物；

专利WO2008002683公开了卡维地洛磷酸二氢盐的Form F、Form F1、Form L、FormN、Form O、Form P、Form R、Form W、Form Y以及卡维地洛磷酸二氢盐的无定形。

专利US2008167477和WO2008084494公开了卡维地洛磷酸二氢盐的Form Ato E和无定型FormF。

专利WO2009122425公开的卡维地洛磷酸二氢盐一水合物Form S。

发明内容

本发明公开了一种新的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的晶型，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3±0.2，6.6±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，17.4±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，20.7±0.2，22.9±0.2，24.4±0.2度处有特征峰，称为Z晶型，如图1所示。

TG-DTA分析结果显示，所述的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体有两个吸热峰，分别在88±2℃和150±2℃，如图2所示。

本发明的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的制备方法：将卡维地洛固体溶于醇类和水的混合溶剂中，配置成40～60g/L的悬浮液，加热到60℃-80℃使固体完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后将混合溶液冷却至15℃～25℃，再向混合溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是混合溶剂体积比的0.35～0.65倍，抽滤所形成的悬浮液，干燥卡维地洛磷酸二氢盐晶体产品至恒重。

所述混合溶剂中醇类与水的体积比为1∶1-1∶3。

所述混合溶剂中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、叔丁醇或异戊醇。

所述方法中，反应所采用的磷酸水溶液质量浓度为75％-85％。

所述方法中卡维地洛与磷酸的摩尔比为1∶1-1∶1.5。

所述的溶析剂选自乙腈、水或乙二醇。

所述方法中溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的1％-5％。

所述方法中干燥条件是在40℃-60℃、真空度为0～-0.1MPa的条件下进行。