[发明专利]地棘蛙素及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本文发明涉及一种生物碱或其类似物的制备方法，具体地说，涉及一种地棘蛙素(Epibatidine)或其类似物的制备方法。

背景技术

地棘蛙素(Epibatidine)是一种高效非鸦片型镇痛剂和尼古丁乙酰胆碱受体的兴奋剂，其存在于美洲厄瓜多尔产毒蛙Epipedobates tricolor的表皮中，在自然界中含量极低(由750只毒蛙仅能分离获得不足1毫克的地棘蛙素)。出色的生物活性及稀缺性，使化学合成地棘蛙素备受化学家们的关注。

Nilantha S.Sirisoma等报道了一种地棘蛙素的制备方法，其合成策略是：以1，3-环己二烯为起始原料，历经十三步可获得地棘蛙素的消旋体，总收率为13％(Tetrahedron Letters，1998，39，2059-2062)。

Bary M.Trost等揭示了一种光学纯地棘蛙素的制备方法(Tetrahedron Letters，1996，37，7485-7487)，在其中较为关键的一步(顺-3，6-二苯甲酸基-环己烯-2与吡啶锡烷的偶联反应)中使用了贵金属钯(Pd)为催化剂。如此，不仅增加了制备成本，且可能由于金属的残留污染产物。

Aggarwal等报道了用芳基碘盐作为芳基化试剂合成光学纯地棘蛙素的方法，其合成策略是：以硅醚保护的对羟基环己酮出发，用手性碱试剂进行不对称去对称化的吡啶盐芳基化得到吡啶母环(Angew.Chem.Intern.Ed.2005，44，5516-5519)，其手性碱试剂需要经多步反应制备。如此增加了反应难度，路线不简洁。

综上所述，本领域迫切需要一种合成路线简洁、制备成本低廉及总收率较高的地棘蛙素的制备方法

发明内容

本发明的目的在于，提供一种合成路线简洁、制备成本低廉及总收率较高的光学纯地棘蛙素或其类似物的制备方法。

本发明所要制备的地棘蛙素或其类似物的结构如式1所示：

式1中，R₁为卤素(F、Cl、Br或I)，R₂，R₃和R₄分别独立选自：氢(H)、C₁～C₆烷基、C₁～C₆全氟烷基、C₁～C₆烷氧基、氨基(-NH₂)、硝基(-NO₂)或芳环基中一种。

本发明所说制备光学纯地棘蛙素或其类似物的方法，其主要步骤是：以吡啶衍生物(其结构如式2所示)和5-硝基戊酮-2(式3所示化合物)为起始原料，依次经Henry反应、消除反应、分子内不对称Michael加成反应、不对称还原反应、羟基转变为易离去基团反应、硝基还原反应、分子内氨基关环反应和异构化(构型转化)后得目标物(地棘蛙素或其类似物)。

具体合成策略如下：

其中：R₅为Br或-OSO₂CH₃。

即：将式2所示化合物与式3所示化合物经Henry反应，得式4所示化合物；式4所示化合物无需纯化直接进行消除反应，得式5所示化合物；在有氨基酸和苯甲酸、取代苯甲酸或冰醋酸存在条件下，式5所示化合物经分子内不对称Michael加成反应，得式6所示化合物；式6所示化合物经NaBH₄或NaBH₄/TarB-H不对称还原，得式7所示化合物；将式7所示化合物中羟基转变为易离去基团(如Br或-OSO₂CH₃等)，得式8所示化合物；式8所示化合物经(硝基)还原反应，得式9所示化合物；式9所示化合物经分子内氨基关环反应，得式10所示化合物；在碱性条件下，式10所示化合物经异构化后得目标物(式1所示化合物)。

在本发明一个优选技术方案中，R₁为Cl或Br；R₂，R₃和R₄分别独立选自：H、C₁～C₃烷基、C₁～C₃全氟烷基或C₁～C₃烷氧基中一种。