[发明专利]用于治疗念珠菌病的组合物和方法

说明书

本申请是申请日为2001年6月19日的、发明名称为“用于治疗念珠菌病的组合物和方法”的中国专利申请01812991.9(PCT/AU01/00725)的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的口服疫苗，尤其涉及用于预防或治疗念珠菌病的口服疫苗。

发明背景

白色念珠菌(Candida albicans)为酵母样二型真菌，位于人的口腔、阴道和胃肠道粘膜表面，是正常微生物菌群的一部分。它也是机会致病菌，可以引起局部粘膜炎，如口炎和阴道炎，或侵入引起全身感染。

显然，不同的结果反映了宿主-寄生物间的不同平衡关系。虽然保护机制还没有完全阐明，但认为细胞机制(特别是T淋巴细胞-巨噬细胞组分)对局部和全身的微生物扩散具有重要作用。

粘膜炎的临床范围包括：

复发性/持续性口炎

这是老年人的普遍问题，特别是那些有假牙(托牙)的老年人。后者的约三分之二发展为与白色念珠菌定植有关的粘膜炎，其中的白色念珠菌定植于积聚在假牙上的斑块内。有意思的是，在这种情况下仅有较少的抗原量，并可能参与特异的宿主反应。类似的真菌问题也可见于青年人，通常是戴假牙的年轻人。对细胞免疫缺陷的受试者(特别是患HIV病的受试者)持续的白色念珠菌相关的口炎(或鹅口疮)是普遍且值得注意的并发症。受试者使用通常用于治疗哮喘的吸入性类固醇一般会发生鹅口疮，原因是类固醇引起粘膜防御能力的下调。

复发性外阴阴道念珠菌病

普遍发生于妇女(3-5％)月经周期雌激素减少(月经前)时，这时“粘膜门”关闭，特异性T细胞不能进入粘膜组织。本组中“T细胞池”减少，因此这时将白色念珠菌限制在生殖道的脆弱控制受到挑战，导致临床粘膜炎。

食管炎

这是免疫受损患者共同和受到关注的并发症，大部分与全身性疾病如癌症有关或与采取免疫抑制治疗有关。它经常是无症状的，在鹅口疮后成为病灶，由此产生危及生命的全身扩散。因此，能最大发挥粘膜T细胞功能进而降低局部/全身疾病危险的口服疫苗，对于预防(危险人群)或治疗(临床粘膜炎)上胃肠道白色念珠菌感染是相当有用的，特别是免疫抑制的患者应该是这种疫苗的主要适应症。

肠定植

据认为白色念珠菌在肠道定植引起特别大范围的疾病和症状，从慢性疲劳到“全身过敏”。围绕“控制念珠菌”的工业已经成长起来。可降低肠道念珠菌几个数量级的疫苗是有益的，而且是一个吸引人的治疗建议。

其它粘膜位置和情况

支气管受损时，特别是在重复应用抗生素后或有粘膜损伤时，白色念珠菌可以定植。偶见受试者的下泌尿道也可以发生白色念珠菌定植。更常见的问题是重复应用抗生素后一个或其它部位复发或持续的“鹅口疮”。这种情况提供了临床上应用疫苗的机会，特别是以预防的方式，即当长期应用某种抗生素时，通过施与疫苗可以降低白色念珠菌过度生长的危险。

因此，需要改进的用于预防和/或治疗念珠菌病的疫苗和方法。

本发明的一个目的是至少克服或改善以前治疗的某些缺点，或提供一种有用的选择。

发明概述

本发明部分来自意外的发现，即通过口服白色念珠菌芽生孢子获得免疫可以预防生物体引起的感染或治疗已建立的感染。而以前的研究认为侵入性的菌丝形态是最理想的免疫原。本发明也是基于观察到念珠菌属的芽生孢子形态可以促进T细胞-巨噬细胞组分分泌特殊的细胞因子如干扰素IFN-γ和一氧化氮(NO)到唾液中。这样不仅能创造一个对真菌有毒的环境，而且可以阻止真菌向菌丝(侵害性的)形态转化。这种效应预期对所有粘膜表面和分泌物都相似。

第一方面，提供了适于口服施用的组合物，该组合物包含灭活的白色念珠菌和佐剂，用于预防性或治疗性治疗口腔、鼻咽或呼吸道的白色念珠菌定植和/或感染。

第二发面，提供了适于口服施用的组合物，该组合物包含白色念珠菌的芽生孢子形式，用于预防性或治疗性治疗由于白色念珠菌定植和/或感染引起的疾病。

优选地，疾病选自口、鼻咽或呼吸道的白色念珠菌定植和/或感染。

组合物可为包括整个生物体(灭活生物体或减毒活生物体)、生物体的超声产物、或包含一种或多种单一抗原的生物体碎片的疫苗。

当用整个生物体时，尤其优选芽生孢子形态，但也可使用菌丝形态。