[发明专利]一种制备伏立康唑关键中间体的新方法

说明书

发明领域

本发明涉及抗真菌药物伏立康唑关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的制备方法。

技术背景

近年来，随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的大量应用，肿瘤化疗和器官移植手段以及艾滋病的出现，免疫抑制人群不断增多，真菌感染的发病率开始呈现上升趋势，全身用抗真菌药物成为抗微生物药的研究热点之一，特别是深部真菌感染日益引起人们的关注.随着真菌感染患病率不断升高，抗真菌药的市场也在不断扩大。

辉瑞公司2002年8月在美国上市的氟康唑后继药--伏立康唑(voriconazole，Vfend)是对氟康唑进一步结构修饰的产物，具有抗菌谱广、抗菌活力强、口服吸收好的特点，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性。临床上，伏立康唑主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者，能有效控制口、咽及食管白色念珠菌病和侵袭性曲霉病，比两性霉素B治疗更为有效。一些病例报告已证实，该药能成功治疗一些罕见的真菌病。

欧美国家2005年把该药列为一线或首选用药，作为真菌治疗用药黄金标准。伏立康唑2005年底在国内上市。伏立康唑是辉瑞公司希望替代氟康唑市场霸主地位的产品，到2006年第三季度在我国临床应用一年时间，临床用药金额已占据抗真菌市场份额的9％，2008年已占到17.9％。目前国内使用的伏立康唑产品主要来自进口，国内企业只有大连辉瑞、成都华神集团制药厂、中外合资四川德阳药业能够生产，随着越来越多国内企业的介入，伏立康唑市场份额会随之逐步加大。

伏立康唑[voriconazole(2R/3S)-2-(2，4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-(1H-1，2，4-triazol-1-yl)butan-2-ol](结构式I如下)有两个不对称碳原子，因此涉及到两对非对映异构体的四个立体异构体。合成时一般是首先分离出对映异构体对(2R/3S)和(2S/3R)，再通过手性拆分的办法分离出(2R/3S)异构体。由于其结构的特殊性及碱性条件下的不稳定性，立体选择性合成伏立康唑十分困难。

目前报道的主要有两种制备方法。一种是基于有机锂盐的偶联反应，另一种是基于Reformatsky的偶联反应。美国专利5567817和5278175报道的合成方法如下：4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶III与1-(2，4-二氟苯基2-(1-氢1，2，4-三氮唑)乙酮II以二异丙基胺锂为碱在-78℃条件下反应生成两对非对映异构体(2R，3S)/(2S，3R)和(2R，3R)/(2S，3S)，经柱层析分离出异构体对(2R，3S)/(2S，3R)I。对映异构体混合物I经钯碳脱氯得到消旋体IV，再经拆分得到伏立康。

韩国专利1993-0011039，欧洲专利0440372，世界知识产权组织专利WO2006/065726，WO2007/013096等报道了类似的工艺过程。这些基于有机锂盐负离子对羰基的亲核加成反应在对伏立康唑的合成中的主要缺点是所需温度过低(-78℃)，反应的立体选择性差(两对非对映异构体的比例接近1)需要经柱层析分离，这在工业生产上是极为不利的。还有脱氯时用到较贵的钯碳或兰尼镍，尤其是总产率很低。

Reformatsky合成伏立康唑：美国专利6586594，6946555，7193083和韩国专利1999-0036174报道了基于Reformatsky反应的伏立康唑的合成工艺过程，其合成路线如下：